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[Lancet Oncol]NeoSphere研究5年结果以及pCR与长期生存的相关性

2016年05月13日

编译：紫水

来源：医脉通肿瘤科

关于 HER2 阳性乳腺癌的故事是一个成功的故事。从确定 HER2 蛋白过表达是较差结局的预测因子，到应用 HER2 抗体曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌，再到辅助曲妥珠单抗治疗试验，HER2 阳性乳腺癌患者的结局已获得了大幅度的改善。

与抗 HER2 治疗的进展同时获得进展的，是新辅助化疗治疗早期乳腺癌成为了广泛应用的治疗策略。由于术前肿瘤缓解明显能对手术有益，病理完全缓解（pCR）已被认为是长期预后的替代终点。在 NSABP 的 B-27 研究中，多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛方案达到 pCR 的患者是单用多柔比星+环磷酰胺方案的两倍。此外，达到 pCR 的患者有更好的生存结果，这使人们有理由期待进一步增加达到 pCR 的患者能够获得更好的长期结果。

随后的研究显示曲妥珠单抗加入新辅助化疗中治疗 HER2 阳性乳腺癌是成功的，并且已成为目前的标准治疗方案。对于转移性乳腺癌，在曲妥珠单抗+多西他赛方案中加入阻断 HER2 异源二聚体化的 HER2 抗体帕妥珠单抗，与化疗+曲妥珠单抗方案相比，延长了患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。NeoSphere 研究考察了新辅助治疗方面帕妥珠单抗的作用，这项 Ⅱ 期4臂试验的结果也已公布。结果显示4周期多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案达到 pCR 的比例为46%，高于其它三种方案：多西他赛+曲妥珠单抗 29%；多西他赛+帕妥珠单抗 24%；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 17%。这项研究的结果最终使双 HER2 靶向药物方案获批用于新辅助治疗。

尽管获得了这些成功，问题依旧是 pCR 的改善是否最终改善了长期结局。一个 meta 分析显示，在个体水平上，pCR 的确是高风险乳腺癌患者能够获得更好结局的预测因子，但这并不完全意味着在比较试验中，达到 pCR 将自动等同于无疾病生存（DFS）更优。事实上，关于 pCR 与 DFS 之间相关性的假设，是一个仍在争论的问题，而 NeoSphere 的5年数据分析为此提供了重要的信息。然而必须支出的是，这些结果来自于探索性分析，效能不如标准统计学假设检验。

四组5年 PFS 和 DFS（点击查看大图）

组 A：曲妥珠单抗+多西他赛

组 B：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛

组 C：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗

组 D：帕妥珠单抗+多西他赛

达到完全 pCR（胸部及腋窝 pCR）能够预测有更好的5年无进展生存（PFS）：达到 pCR vs. 未达 pCR：85%（95%CI 76-91） vs. 76%（71-81），HR=0.54（95%CI 0.29-1.00）。这个结果使临床医师和患者是种安慰，强烈的提示个体达到完全 pCR 是可靠的预测因子。

而以试验组为分类分析长期结果时，5年 DFS 率方面多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组 vs. 多西他赛+曲妥珠单抗为84%（95%CI 72-91） vs. 81%（95%CI 72-88），HR=0.60（95%CI 0.28-1.27）。那么，在试验层面上，这种微小的未达统计学显著的改善是否意味着 pCR 与 DFS 之间不存在相关性呢？

这个情况需要考虑数学方面的问题。pCR 增加了20%，应该预期的是无事件生存改善20%（HR=0.8）。此外，Hatzis 团队显示，假设 pCR 率从30%提高到60%，而对照组10年无复发生存率为74%，则两组各需要3550位患者，才能检验出总生存差异具有显著性。

简而言之，我们应从这个分析中学到什么？长期预后数据再次强调了达到完全 pCR 的患者能够获得更好的预后，我们相信这个证明将使人们继续追求增加 pCR 率。我们依旧很难通过这项 Ⅱ 期试验的结果预测这个方案在辅助治疗方面的效果。同样的，我们希望使特定患者的治疗得到简化的目标也未达成，亟需进一步的转化工作。尽管如此，这项关键研究的结果与数学模型的预测是一致的，支持高危乳腺癌亚型患者达到 pCR 能够改善长期结果的假设。

责任编辑：Dr.q

文献来源：5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, infl ammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol Published Online May 11, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00163-7

医脉通编译自：Pathological complete remission and long-term outcome-what do we know in 2016? Lancet Oncol. Published Online May 11, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30038-9

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