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【2020 WCLC】姜威教授：深度解读重组人血管内皮抑制素持续静脉泵注联合化疗对比静脉滴注联合化疗治疗晚期NSCLC的真实世界研究

2021年01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年1月28—31日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2020年世界肺癌大会（2020 IASLC WCLC）以全球虚拟会议的形式在线上隆重召开。作为世界上最大的致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7,000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的最前沿治疗进展。

在本次IASLC-WCLC会议中，由中国医学科学院肿瘤医院深圳医院王绿化教授牵头开展的“重组人血管内皮抑制素持续静脉泵注联合化疗对比静脉滴注联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界研究”研究结果首次亮相。大会期间，【肿瘤资讯】第一时间特邀本研究的第一作者——中国医学科学院肿瘤医院深圳医院姜威教授以线上直播形式围绕本真实世界研究数据进行了解读，直播内容包括WCLC背景介绍、研究解读和深度采访。直播中，姜威教授深度解读了本研究的亮点、不同给药方式的疗效和安全性数据以及给临床实践带来的影响。现将直播内容整理如下，错过直播的朋友可回看下方视频。

姜威

教授、博士、副主任医师

美国Cornell大学Houston Methodist Hospital博士后
南方科技大学临床助理教授
中华医学会放射肿瘤学分会第九届委员会肺癌学组委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
广东省医院协会放射治疗科管理专业委员会常务委员
广东省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
深圳市医师协会胸部肿瘤分会理事
中国肿瘤防治联盟深圳市乳腺癌专业委员会委员
深圳市胸部肿瘤MDT专业委员会委员
主持或参与国家级和省市级课题6项，第一作者发表SCI论文十余篇

Q1：随着靶向、免疫治疗等多种治疗手段的发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗理念和模式不断变化，目前抗血管生成药物在其中的地位如何？在我国获批的抗血管生成药物中，重组人血管内皮抑制素在晚期NSCLC的治疗中具有怎样的独特优势？

姜威教授：晚期NSCLC传统治疗方案为以铂类为基础的双药化疗方案，但整体治疗疗效较差，5年生存率不足5%。随着分子技术的发展，晚期NSCLC的治疗已经进入靶向治疗时代。新生血管的生成在多种实体肿瘤的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成。抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合使用可利用血管正常化作用改善肿瘤微环境。临床数据显示，这些药物的联合可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且未增加不良反应的发生率。随着我国抗血管生成药物的不断发展和药物可及性的不断提高，抗血管生成药物已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一。

随着抗血管生成药物在我国陆续获批用于晚期NSCLC患者，这类药物在我国肺癌临床应用中已积累了十几年的用药经验和大量真实世界数据。目前在我国获批的抗血管生成药物包括人源化抗VEGF抗体（贝伐珠单抗）、重组人血管内皮抑制素（恩度）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（盐酸安罗替尼），其中贝伐珠单抗和恩度为晚期NSCLC一线治疗选择。

作为我国自主研发生产的重组人血管内皮抑制素，恩度可以多靶点地发挥抗肿瘤血管生成作用，一方面，可通过特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移、诱导并促进其凋亡；另一方面，可通过调节不同因子的表达及蛋白酶等的活性，从而发挥抗肿瘤生成及转移的作用。恩度适应症为联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于初治或复治的III/IV期NSCLC患者。研究已证实，在化疗的基础上联合恩度可显著延长晚期NSCLC患者的生存期。另外，恩度重要的优势是其安全性较好，主要不良反应是与化疗联合使用时出现的血液毒性和消化道反应，基本上为化疗的毒性谱。

Q2：我国自主研发生产的重组人血管内皮抑制素自上市以来，在多瘤种中的疗效和安全性不断被证实。近年来，在肺癌领域，恩度进行了哪些临床策略的优化？进展如何？

姜威教授：恩度上市后在临床应用过程中也在不断自我进步，不断探索新的优化治疗策略。

首先，优化治疗周期和给药时机。恩度获批联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的III期NSCLC患者，研究显示，2~4周期恩度联合NP方案相较对照组显著获益。中国医学科学院肿瘤医院后续开展的回顾性分析显示，与培美曲塞联合顺铂方案相比，恩度维持治疗方案可显著延长患者的无进展生存期（PFS）。IV期临床研究也证实初治NSCLC患者采用至少持续2周期以上的长期用药方案相较短周期可显著延长患者的生存期。

其次，优化给药途径。王绿化教授团队和陈明教授团队对前期2项恩度联合同步放化疗用于局晚期NSCLC的II期临床研究汇总分析发现，与静脉滴注相比，恩度持续静脉泵注联合同步放化疗可显著延长患者的PFS、总生存期（OS），甚至5年远期生存率。本次真实世界研究（RWS）结果发现，恩度不同给药途径在疗效和安全性上均无显著性差异，研究结果之间的差异推测是否与放疗的作用增加相关。作为放疗科医生，我们可能对放疗在肿瘤异常血管中的作用有更多了解，但这一推测还需要大样本的随机对照研究和长期随访进一步证实。目前恩度有3天、5天、7天短期静脉泵注方式，临床可操作性较强，在依从性和合理性上可能患者更易接受。另外，有研究结果证实，持续静脉泵注可维持体内血药浓度的稳定，延长血液中药物的保留时间，增加靶组织中的活性成分，在药效学上具有一定优势。从理论上来讲，不同给药途径值得进一步探索。

最后，优化治疗策略——联合治疗。目前已进入分子靶向和免疫治疗时代，抗血管生成药物可改善肿瘤微环境，恩度联合靶向药物、免疫药物是未来NSCLC重要的治疗方向。联合靶向药物方面，JO25567和NEJ026研究显示，一代EGFR-TKI联合贝伐珠单抗可显著改善患者的PFS，但遗憾的是未转化为OS获益。恩度联合埃克替尼治疗初治晚期NSCLC研究结果显示，初步的客观缓解率（ORR）达70%，后续长期随访数据值得期待。联合免疫药物方面，血管正常化和肿瘤免疫微环境的改善相互促进，血管正常化可提高免疫细胞对肿瘤的杀伤效果，这意味着抗血管生成药物联合免疫治疗具有巨大潜力。IMpower150研究显示，较贝伐珠单抗联合化疗相比，免疫药物阿替利珠单抗的加入（ABCP）可显著延长患者的PFS和OS。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了更新的研究数据，结果表明四药联合方案（ABCP）治疗PD-L1高表达的非鳞NSCLC也获得了较好的OS率。目前恩度联合化疗+PD-1抗体一线治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的临床研究（Enpower）也在进行中，结果值得期待，未来可能会改变临床治疗策略。

Q3：开展本RWS的初衷和意义是什么？恩度两种不同给药途径的疗效和安全性如何？您如何看待恩度不同给药途径的临床应用价值和前景？

姜威教授：重组人血管内皮抑制素在晚期NSCLC中的疗效和安全性已获得广泛认可，被推荐作为一线治疗选择。但恩度的传统给药方式为静脉滴注14天，明显延长了患者的平均住院时间，在一定程度上降低了患者的依从性和生活质量。改变恩度的给药方式——持续静脉泵注给药是否可以解决上述问题，目前数据尚不详实。基于前期恩度联合同步放化疗用于局晚期NSCLC的II期临床研究汇总分析结果和静脉泵注给药的药效学优势，我们通过RWS探索了恩度持续静脉泵注联合化疗对比静脉滴注联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，希望为恩度通过多种给药方式用于晚期NSCLC患者提供更多的临床数据支持，这是我们开展这项RWS的背景。

这项研究回顾性收集了中国7家肿瘤医院电子病历系统中从2012年6月至2019年8月接受恩度联合化疗治疗的NSCLC患者信息，包括患者的基线特征、疗效评价和安全性数据。根据恩度给药方式的不同将患者群分为恩度静脉滴注联合化疗组和恩度持续静脉泵注联合化疗组。采用RECIST 1.1的标准评价疗效，采用NCI-CTC AE 4.0的标准评价治疗期间的不良事件。评价指标有客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS和安全性。

研究共纳入了1069例接受恩度联合化疗治疗的NSCLC患者信息，其中恩度持续静脉泵注的患者有421例，恩度静脉滴注的患者有648例。患者的中位年龄为60岁，男性患者的比例为71%，IV期占比为69%，腺癌和鳞癌的比例分别为50%和31%，一线治疗的患者比例为50%。疗效评价上，恩度持续静脉泵注组和静脉滴注组的ORR分别为30%和32%，DCR分别为52%和61%，在统计学上两者无差异。运用倾向性评分对基线特征（性别、年龄、病理类型、化疗方案等）进行匹配后，两组各有98例患者纳入分析，恩度持续静脉泵注组和静脉滴注组的中位PFS分别为8.5和8.3个月，在统计学上也没有显著性差异。安全性结果分析显示，两组常见不良反应均为消化道反应、肝功能损伤和骨髓抑制，发生率上也无显著性差异。

从研究数据发现，在晚期NSCLC患者中，恩度两种给药方式在疗效和安全性上均无显著统计学差异。当然尽管本研究为大样本真实世界数据，但其为回顾性分析，时间跨度较长，患者治疗过程中可能有信息缺失等情况，或许会对研究结果有一定影响。但即便如此，恩度持续静脉泵注和静脉滴注两种给药方式在疗效和安全性存在相似性，均为比较合理的给药途径，可为临床实践提供不同给药方式的数据参考，这是本研究的价值和意义所在。

责任编辑：Marie
排版编辑：Oliver