2020年《CSCO乳腺癌诊疗指南》和《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》都将靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗替代内分泌单药治疗都纳入了Ⅰ级推荐，而内分泌单药方案调整到Ⅱ级推荐作为重要更新内容。卓越的临床研究数据和真实世界中患者OS获益均坚定了靶向CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗地位。本文分享一例年轻初诊ⅢA期的激素受体（HR）阳性乳腺癌，在经过乳腺癌改良根治术、化疗、放疗及内分泌辅助治疗出现多发骨转移，一线接受靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+内分泌治疗，2周期后疗效达PR，无进展生存期达到24个月，目前仍在持续获益中。
病例介绍
山东大学齐鲁医院（青岛）
医学博士，副主任医师
山东大学齐鲁医院青岛院区 化疗科副主任
山东省分子靶向免疫治疗委员会常务委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会常委委员
山东省生物医学工程学会生物定向治疗青委会常委
山东省医学会姑息治疗委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会委员
青岛市抗癌协会第六届理事会常务理事
青岛市医疗卫生优秀青年医学人才
青岛市医学会肿瘤分会委员
奥地利“Kaiser-Franz-Josef-Spital”肿瘤中心研修
一般情况
患者，女，36岁，体重85kg，升高173cm，KPS 90分。
手术及辅助治疗情况
2011.9.26 在当地医院行“左乳腺癌改良根治术（保留乳腺）。术后病理：左乳腺浸润性导管癌，2cm*1.5cm肿块，切缘阴性，中央组淋巴结可见癌（1/2），胸肌旁淋巴结可见癌 (1/3)，腋窝淋巴结可见癌（2/3），免疫组化：ER (+)，PR (-)，P53 (-) ，C-erbB-2 (-) ， EGFR (-) 。诊断为(pT1N2M0 IIIA)。
术后行ET方案化疗6周期及胸壁、腋窝 、锁骨上放疗，口服他莫西芬内分泌治疗5年。
复发转移
2018.3 患者发现妊娠，定期复查超声，示左锁骨上肿大淋巴结 ，未行治疗。
2019.1 患者左锁骨上肿块逐渐增大，伴左髋部疼痛。颈、胸部CT检查：颈部及左侧锁骨上淋巴结肿大，左侧腋窝处淋巴结肿大、融合成团。最大截面2.2cm*1.2cm。骨扫描：右侧第7后肋、左侧髂骨考虑多发骨转移瘤。
图1. 颈、胸部CT检查，左侧锁骨上淋巴结肿大
图2. PET-CT检查，右侧第7后肋、左侧髂骨转移
2019.1.18行超声引导下左侧锁骨上淋巴结穿刺活检术。术后病理提示纤维组织内乳腺浸润性导管转移。免疫组化：ER（2+，70%）、PR（3+，30%）、HER-2（-）、P53（+）、Ki67（+，40%）。
临床诊断为左乳癌术后复发，锁骨上、腋窝淋巴结转移，右侧第7肋骨、左侧髂骨多发骨转移。
一线治疗
2019.1.30开始行CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，具体方案为哌柏西利125mg qd 连服3周停一周+阿那曲唑1mg qd+戈舍瑞林3.6mg q28d。药物相关不良反应：前3周期反复出现II度中性粒细胞减少，第四周期后正常。
2019.1.23至2019.4.20，患者服用CDK4/6抑制剂联合治疗2周期后，颈、胸部CT提示锁骨上淋巴结缩小至0.9cm*0.8cm，疗效评价PR。2019.6.29治疗4周期后再次复查颈、胸部CT提示锁骨上淋巴结为0.6cm*0.7cm。2019.10.2治疗8周期后，复查MRI提示双侧颈部多发淋巴结影（未超过1cm），与前片相比较左侧腋窝及左侧锁骨上淋巴结消失；左侧髂骨异常骨质信号，与前片（2019.6.19）比较范围明显缩小。2020.4.30复查MRI同前。
至2021.1.7共使用哌柏西利联合治疗24周期，疗效持续性PR。
图3. 2019.1.23至2019.6.29复查颈、胸部CT
图4.2019.10.2及2020.4.30复查MRI
图5.2020.9.1及2021.1.7复查MRI
病例小结
患者为年轻患者，未绝经，初诊为pT1N2M0 IIIA期，HR+/HER2-，2011年9月行左乳腺癌改良根治术，术后行ET方案化疗6周期及放疗，5年他莫西芬内分泌治疗。2018年3月定期复查示左锁骨上淋巴结肿大，但因妊娠未行治疗。2019年1月，再次复查，提示左侧锁骨上、腋窝淋巴结肿大，右侧第7后肋、左侧髂骨考虑多发骨转移瘤。 考虑到患者TAM治疗5年完成后超过12个月才复发转移，ECOG评分 0分，属于内分泌敏感的无内脏危象的HR+/HER-2-晚期乳腺癌，结合国内外指南推荐CDK4/6抑制剂联合方案为ER+/HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案，2019年1月开始CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，2周期后疗效达PR，PFS达24个月。患者仅前3周期反复出现II度中性粒细胞减少，随后恢复正常。
专家点评
青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心主任，
博士生导师
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省医学会外科分会乳腺学组副组长
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
这是一例年轻的绝经前女性患者，首诊局部晚期，在经历规范化的手术和术后辅助治疗后复发，他莫昔芬辅助内分泌治疗时间超过5年。2019年1月患者出现复发转移，经辅助检查提示为多发骨转移，未见内脏转移。因患者为绝经前、内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，治疗2周期后，疗效达到PR，无进展生存期达24个月。在本例患者的治疗过程中，有以下几点体会：
1. 非内脏转移、仅多发骨转移的HR+晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合治疗相比单药优势显著
骨是晚期乳腺癌患者最常见的转移部位之一，发生率为65%~75%，而首发症状为骨转移者占27%~50%。在内分泌治疗单药时代，FALCON研究显示，既往未使用过内分泌治疗的无内脏转移亚组的患者PFS为23.3个月和13.8个月（HR=0.59，95%CI 0.42~0.84），PFS延长至9.5个月，而PALOMA-2研究仅骨转移亚组分析显示，哌柏西利联合治疗组和内分泌单药组的中位PFS分别为36.2个月和11.2个月（HR=0.41; 95% CI 0.26 ~ 0.63; P < 0.0001），降低疾病风险近60%，延长PFS 达25个月。相对于内分泌单药治疗，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可将患者无进展生存期延长至3年以上，结合本例患者，多发骨转移且内分泌敏感，一线治疗应该首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
2. 内分泌敏感是临床选择CDK4/6抑制剂的一项重要考量因素，内分泌越敏感患者获益越大
在临床上，通常会根据肿瘤负荷、内脏转移情况和内分泌敏感性等因素选择治疗方式。其中，内分泌越敏感，患者的获益越大，因此内分泌敏感性是患者治疗药物选择的一项重要因素。在PALOMA-2研究中，纳入的人群均是内分泌治疗敏感的患者，3年随访结果显示哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-患者可显著延长PFS至27.6个月，降低疾病进展风险44%，而来曲唑单药组仅14.5个月。另外，在2020 SABCS公布一项真实世界研究中，在以哌柏西利为基础的联合治疗方案中，未曾接受过内分泌治疗的患者、内分泌治疗敏感的患者以及内分泌治疗耐药的患者中，中位无进展生存分别为23.4个月（95%CI：21.6-NR）、22.7个月（95%CI：14.7-NR）（HR=1.2，95%CI：0.81-1.77，P = 0.0027）和13.4个月（95%CI：10.7-20.8）（HR=1.88，95%CI：1.29-2.73，P = 0.003），真实世界研究同样发现既往未经内分泌治疗或内分泌治疗敏感的患者，中位PFS最长。结合本例患者，患者无内脏转移，不存在内脏危象，且内分泌治疗敏感，一线治疗应该优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗才能获益最大化。
3. HR+晚期乳腺癌患者一线治疗使用CDK4/6抑制剂可最大程度延长PFS时间，且延迟开始化疗的时间，有利总生存获益
在 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗中，CDK4/6 抑制剂显可著提升患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量。在晚期乳腺癌的治疗过程中，患者需要接受一种甚至多种后线治疗，而晚期乳腺癌的OS是多个不同阶段PFS的累积。因此，PFS的数据决定了药物治疗后的进展时间，尤其是一线治疗，因为越后线药物的治疗效果一般越差。在PALOMA-2研究中，可以发现相对内分泌单药治疗，一线使用哌柏西利联合内分泌治疗的PFS超过了2年，同时哌柏西利联合内分泌治疗可有效延迟至化疗的时间。在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合方案至化疗的中位时间是40.4个月，而内分泌单药组是29.9个月（HR=0.735，95%CI：0.589-0.917，P ＜0.005）。结合本例患者，患者为年轻女性，首要是延长患者的总生存时间，其次需要提高患者生活质量，而在一线治疗使用哌柏西利后患者首先快速达到了PR，同时PFS达到了24个月以上，治疗过程中仅出现了轻度中性粒细胞减少，患者得到最大程度的获益
1. Rugo HS, et al. Cancer Res. 2018; 78(4 Supplement): P5-21-03
2. Prognostic factors for overall survival (OS) in patients with hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (HR+/HER2− ABC): Analyses from PALOMA-3. 2020 ESMO abs 322P.
3. Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019;20(12):1750–1759.
4. Real life efficacy of palbociclib and endocrine therapy in HR positive, HER2 negative advanced breast cancer. 2020 SABCS abs PS10-40.
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