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肺癌中MET通路异常的治疗策略及耐药机制（下）

2021年01月25日

编译：肿瘤资讯

肝细胞生长因子（HGF）/MET通路的异常是非小细胞肺癌（NSCLC）发生的致癌驱动因素，通路的异常形式包括MET过表达、MET 14外显子跳跃突变（METex14）和MET扩增，目前有多种抗MET单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经展现出了良好的临床活性。MET靶内改变和旁路机制活化是MET-TKI的耐药机制，研发更强力多样的MET抑制剂，以及联合使用多种靶向药物可能是克服耐药、改善结局的发展方向。

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NSCLC中MET扩增的治疗数据

2007年首次发现MET扩增是EGFR-TKI的耐药机制，同时发现MET扩增也是肺癌的原发性驱动致癌基因。原发性MET扩增发生于NSCLC的1%~5%，而在EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性NSCLC中，MET扩增的发生可高达20%。MET扩增通常通过荧光原位杂交（FISH，检测MET/CEP7比值）或二代测序（NGS）检测。高水平扩增肿瘤[基因拷贝数（GCN）＞5]可见于0.34%的肺腺癌患者，通常和其他驱动基因不共存，对MET-TKI具有较好反应。

在PROFILE 1001研究中，GCN越高，原发性MET扩增患者使用克唑替尼治疗的反应性越好（图1），然而治疗有效的界值尚未确定。而在EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性NSCLC中，低或中水平MET扩增可能对MET抑制剂也有效。

图1. PROFILE 1001研究中不同MET GCN疾病对克唑替尼的反应不同

MET表达在METex14突变肺癌中的意义

2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，Guo等对16例METex14突变NSCLC患者样本进行回顾，发现31%的病例无法检测到MET表达。无MET表达和检测到MET表达的患者均接受MET-TKI治疗，两个队列的客观缓解率（ORR）分别是0%和54%，然而MET的表达量和治疗反应程度并不相关（图2）。因此，MET表达可能是MET依赖性肿瘤发展的必要因素，但是MET表达量还不足以预测MET-TKI的反应。对于大多数患者来说，MET-TKI的原发性耐药机制尚不可知。

图2. 未检测到MET表达和检测到MET表达患者对MET-TKI的反应

MET-TKI的耐药机制

目前已经有多项研究探索了MET-TKI的耐药机制。一般认为，MET-TKI的耐药机制可分为靶内改变（On-target）和靶外获得性耐药（Off-target）两大类。靶内改变约占35%，包括MET扩增和L1195Y、D1228H/N等MET二次突变；靶外改变约占45%，包括EGFR、BRAF、KRAS扩增等旁路机制；另外，还有约20%的耐药机制尚不明确。

目前，MET-TKI的ORR数据和靶内耐药机制表明，更为强力和/或更多种类的MET靶向药物可能会带来更好的临床结局。使用强效和特异性MET-TKI或MET单克隆抗体可能会带来耐药机制发生频率和发生类型的改变。靶外耐药机制表明，联合使用MET-TKI和EGFR-TKI、Amivantamab、BRAF抑制剂、MEK/ERK抑制剂等的联合治疗策略可能有助于克服耐药。

参考文献

1. Timothy F. Burns. Has Cancer MET Its Match? 2020 ASCO.

仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-72084

有效期至：2021-4-20

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley