2021年1月15~17日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以网络会议的形式举行。会议上，众多重磅消化道肿瘤研究公布结果，RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）治疗RET融合阳性实体瘤的ARROW研究结果引起了广泛关注，【肿瘤资讯】带您一览详情。
研究详情
研究背景
RET基因致癌性变异主要有融合和突变，其中融合常见于非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺乳头状癌（PTC）、RET突变常见于甲状腺髓样癌（MTC），其他瘤种如食管癌、胰腺癌、卵巢癌等也有发现[1]。目前，RET抑制剂普拉替尼已获美国FDA批准用于RET融合阳性的转移性NSCLC，RET融合阳性需要系统治疗且碘难治甲状腺癌（TC）和需要系统治疗的RET突变的MTC的治疗3个适应证。在其他实体瘤中，研究结果也在逐步公布。
研究设计
ARROW是一项全球注册Ⅰ/Ⅱ期研究，研究旨在探索RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床活性和安全性。研究包括Ⅰ期剂量递增（30~600 mg Qd/Bid）和Ⅱ期剂量扩展（400 mg Qd）试验，研究分别入组了RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC、RET融合阳性TC和RET融合其他实体瘤4个队列，主要终点是客观缓解率（ORR）和安全性（图1）。
图1. 研究设计
本次ASCO-GI报道了ARROW研究中除NSCLC和TC以外的其他实体瘤的疗效和安全性数据。
研究结果
14例RET融合实体瘤患者包括3例胰腺癌、3例结肠癌、2例胆管癌、6例其他癌种患者。入组患者均接受过系统性治疗，100%接受过化疗，6例（43%）还接受过多激酶抑制剂（MKI）治疗，7例（50%）接受过其他抗肿瘤治疗。融合伴侣方面，最常见的为CCDC6（29%），其次为KIF5B（21%）。可评估疗效患者12例，ORR可达50%，疾病控制率（DCR） 92%，所有胰腺癌和胆管癌患者均有反应（图2）。
图2. 患者最佳病灶反应和治疗持续时间
截至2020年2月13日，6例患者仍在持续治疗[1例患者部分缓解（PR）待确认]。14例患者的安全性与之前2020年ASCO报道的总体人群一致[2]，大多数不良事件（AE）都为1~2级，最常见的治疗相关AE（TRAE，≥15%）包括丙氨酸转氨酶升高（43%）、天冬氨酸转氨酶升高（36%）、贫血（29%）、中性粒细胞减少（29%）、白细胞减少（29%）和高血压（29%）。治疗持续时间达20.8个月，没有患者因为TRAE停药。
研究中，1例携带NCOA4-RET融合的51岁胆管癌患者接受普拉替尼治疗后，靶病灶缩小64%，持续反应时间长达20个月，疗效远远超出现有标准治疗模式。
研究结论
不论RET融合伴侣类型及接受过什么类型的治疗，普拉替尼均证明在多种RET融合晚期实体瘤中具有广泛而持久的抗肿瘤活性，且耐受性好。
普拉替尼开启RET融合实体瘤治疗新模式
复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任
复旦大学附属中山医院生物治疗中心 主任
CSCO胰腺癌专委会 委员
中华医学会胰腺肿瘤学组 委员
中华医学会肿瘤学分会腹膜后肿瘤专委会 委员
中国医师协会肛肠医师分会腹膜后疾病专业学组 副组长
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员 常委
中国医促会神经内分泌肿瘤学组 常委
中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专委会 委员
上海中西医结合胰腺病专委会 委员
临困境，RET融合实体瘤患者亟需新的治疗方案
一项大样本量不分瘤种研究对4871例肿瘤患者行二代测序（NGS）检测，发现RET融合在胰腺癌（0.6%）、卵巢上皮癌（1.9%）、不明原发灶肿瘤（0.7%）中都存在，胆管癌和食管腺癌等肿瘤的RET异常发生率为5.7%和1.4%，其中包括RET融合[1]。还有研究发现在结直肠癌中RET融合的发生率为0.2%~1.6%，这些肿瘤患者通常为RAS/BRAF野生型，多位于右半结肠[3]。RET变异在越来越多的肿瘤中被发现。
胰腺癌、胆管癌等属于难治性肿瘤，一线治疗以化疗为主，ORR仅为20%~35%，晚期胰腺癌化疗的中位无进展生存期（PFS）3~7个月，中位总生存期（OS）6~11个月；晚期胆管癌化疗的中位PFS 5~8个月，中位OS 8~12个月，且化疗毒性大，进展后治疗选择有限[4,5]。RAS野生型晚期结直肠癌的首选治疗方案是化疗联合抗EGFR单抗，RAS突变型首选化疗联合抗VEGF单抗[6,7]，而RET融合结直肠癌对常规治疗方案反应不佳且预后较差，RET融合和无RET融合患者的中位生存期分别是14.0个月和38.0个月[3]。
多靶点抑制剂如凡德他尼等通常包含RET、VEGFR等靶点，因此常用于RET变异肿瘤的治疗[8]。瑞戈非尼常用于肠癌的治疗，且可给患者带来生存获益，但反应率低（ORR＜10%）[9]且不良反应发生率高。临床上有70%的患者因为多靶点抑制剂脱靶效应导致手足综合征、高血压等，并因AE减量或停药，大大限制了其在临床的广泛应用[10]。
解难题，选择性RET抑制剂数据惊艳
选择性RET抑制剂终于为此类患者带来了治疗希望。选择性RET抑制剂对RET抑制活性高，普拉替尼对RET融合和突变的抑制能力显著高于MKI[11]，对介导MKI耐药的RET守门突变V804L等也有效。ARROW研究首次证实了普拉替尼在RET融合实体瘤中的临床活性，ORR 50% ，DCR达到92%，胰腺癌和胆管癌患者的反应率更是高达100%，疗效惊艳。且TRAE发生率低，没有患者因TRAE而终止治疗，安全性和耐受性佳。
先检测，为患者寻找更多治疗机会
精准医疗时代，检测技术的进步让更多患者发现驱动基因，为患者打开精准治疗的大门。目前，RET变异在不同的瘤种中不断被发现，关于检测方法选择目前认为荧光原位杂交（FISH）仍是融合基因检测的金标准，二代测序技术（NGS）同样具有很高的敏感度和特异性，是检测RET融合的可靠方法，从临床实践的角度，对于难治肿瘤的分子检测，NGS检测可能更有实践性，帮助患者和临床医生发现更多的驱动基因，从而选择更有效的治疗方案。
小结
对于胰腺癌、胆管癌、卵巢癌等难治性肿瘤和对常规治疗反应不佳的结直肠癌等肿瘤患者，进行包含RET基因的多基因检测，或可为患者带来新的治疗机会。普拉替尼或可成为与RET变异靶点相关的泛瘤种的精准治疗药物，为这类患者带来生存获益。
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