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合并RAS-MAPK通路异常将限制MET-TKI对MET+14外显子跳跃突变肺癌的疗效（上）

2021年01月19日

编译：肿瘤资讯

仅供医疗专业人士参考

MET 14外显子（METex14）跳跃突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常受益于MET-TKI治疗，但临床获益受原发性和获得性耐药机制的限制，人们对这种耐药分子机制仍不完全了解。一项研究对289例METex14跳跃突变晚期NSCLC患者的循环游离DNA（cfDNA）进行了靶向测序分析，结果发现，与EGFR突变NSCLC相比，METex14跳跃突变NSCLC中检测到显著的共存RAS-MAPK通路基因异常。MET-TKI疗效降低与合并RAS-MAPK通路异常之间存在关联，研究还提出了MET-TKI联合MEK抑制剂的潜在联合治疗策略。

研究背景

约2%~4%的肺腺癌存在体细胞MET突变及其后续导致的METex14跳跃突变、MET扩增，因此MET突变可以作为治疗靶点。根据现有的前瞻性研究报道，多靶点激酶抑制剂克唑替尼的缓解率达到32%，MET-TKI Tepotinib的缓解率为42%，Capmatinib治疗初治型患者的缓解率则高达71%。即便如此，MET-TKI的疗效也严重受到肿瘤原发性或继发性耐药机制的影响。比如，MET基因第二位点突变或继发性KRAS扩增导致的下游通路活化等，均将导致MET-TKI耐药的发生。但是，我们目前对MET-TKI耐药机制知之甚少。

因此，研究者希望通过二代测序（NGS）技术检测cfDNA，分析不同转移病灶的基因突变谱，从而探索可能的耐药机制。

研究方法

研究纳入了289例METex14跳跃突变型晚期（ⅢB/Ⅳ期）NSCLC患者，通过对cfDNA进行目标区域测序。另外，1489例EGFR突变型NSCLC患者以及另外已发表的EGFR野生型、初治的EGFR突变型NSCLC患者也纳入分析。

研究结果

1. METex14跳跃突变型晚期NSCLC中，大多出现其他共存突变

研究者分析了289例METex14跳跃突变型晚期NSCLC患者的cfDNA，目标区域测序基因组中包括了68个肿瘤相关的基因。结果显示，86.5%的cfDNA标本存在METex14跳跃突变以外的其他共存突变，平均突变数为2.74个。突变频率最高的基因分别为TP53、EGFR、NF1、BRAF、CDK4等（详见图1）。

其他类型的MET基因改变也较为常见，比如MET拷贝数增加（9.3%）、MET突变（12.1%）等。34个MET基因第二位点突变中，17个位于酪氨酸激酶域。其中，14个位于既往已知的与MET-TKI耐药发生相关的位点（包括G1163R、L1195V/F、F1200I、D1228H/N/Y，以及Y1230H/S）。另外3个突变（即H1094Y、R1336W、I1084L）发生于既往未接受过治疗的患者中。

图1. METex14跳跃突变型晚期NSCLC中出现的共存突变谱

总结

RAS-MAPK信号通路活化能够导致不同的耐药机制，从而诱导肿瘤对EGFR、ALK、BRAF、ROS1等靶向治疗的耐药。研究者通过检测METex14跳跃突变型NSCLC患者cfDNA突变谱发现，RAS-MAPK信号通路基因的共存突变也是MET-TKI治疗的继发性耐药机制之一。细胞实验证实，通过MET-TKI和MEK抑制剂的联合治疗，能够有效克服RAS-MAPK信号通路诱导的耐药，从而恢复肿瘤对MET-TKI的敏感性。

参考文献

1. Rotow JK, Gui P, Wu W, et al. Co-occurring Alterations in the RAS-MAPK Pathway Limit Response to MET Inhibitor Treatment in MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jan 15;26(2):439-449.

审批编号：CN-72052

有效期至：2021-4-15

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley