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肺癌的术后辅助治疗：DFS是可接受的替代终点吗？

2021年01月11日

替代终点的概念想必很多同行都不陌生，在金标准OS短期内难以获得的情况下，以替代终点获得短期数据，从而指导药物的应用及获批适应症。在术后辅助治疗领域，DFS是最常用的替代终点，而我们今天要讨论是，作为术后辅助治疗领域应用最广泛的指标——DFS，是否是一个合理的替代终点。

首先，作为一个替代终点，应当可以被准确测量。但是，DFS的测量却可能存在较大的误差。我们知道，DFS通常是指从随机化开始至疾病复发或患者死亡的时间，但是，疾病“复发”的准确判断却存在很大的挑战。组织病理学诊断仍然是确认复发的金标准，但是临床更多的情况是患者难以取得组织病理学诊断，如疑似颅脑复发、骨复发或者肺部出现多发实性小结节，这些情况下都难以取得病理诊断。尤其是发生于肺部的病灶，其鉴别诊断的挑战更大。这种情况下，姑息随访是临床常见的诊疗策略。而术后辅助治疗的随访时间间隔往往都比较长，如ADJUVANT研究每3个月进行过一次随访，而ADAURA研究中，每半年随访一次，这就意味着在难以确认是否复发的情况下，每延长一次全身评估，患者的DFS就可以有3-6个月的延长，而ADJUVANT研究的中位DFS才28个月左右，这样的测量误差似乎有点大。缩短复查间隔(每1-2月一次复查)虽然可以提高结果的准确度，但伦理上似乎难以说过去，因为对于术后的患者，每个月进行CT检查，有过度诊疗的嫌疑。因此，这也是以DFS作为主要研究终点的第一个问题，其实也是该终点自身存在的天然局限性。

其次，我们需要明确，术后辅助治疗的根本目的是什么？我们知道，术后的患者之所以会复发，是因为术前存在当前手段尚无法检测到的隐匿性转移，就是这些微小转移，成为了日后复发的根源。因此，这个问题等同于术后辅助治疗是为了清除隐匿性转移还是抑制隐匿性转移？可能有人会觉得，这还用问，术后辅助治疗的目的当然是为了清除隐匿性转移，对隐匿性转移的单纯抑制，一旦停药之后，患者肯定会复发。的确，笔者举双手赞成这样的观点，可是我们在反过来看DFS的临床意义，它是否反应了微转移病灶的清除情况呢？显然并没有。因为，如果隐匿性病灶被消除，那就意味着这个患者通过术后辅助治疗被治愈，可以获得长期生存，无疾病导致死亡，在这种情况下，OS才是反应隐匿性病灶被清除的最佳标准，DFS恰恰只是反映了隐匿病灶被控制的时间长短。所以，当研究终点不能反映研究目的的时候，您是否还觉得这个终点合理呢？

ADJUVANT研究有两个很重要的地方值得特别关注：第一，首次数据公布时，两条生存曲线在30个月左右的时候开始融合，而ADJUVANT研究中，吉非替尼的治疗周期为24个月，也就是说停药后的半年，患者就出现复发高峰，这就说明靶向治疗只是抑制了肿瘤的活性，但并未将他彻底清除，从今年刚刚公布的最终OS数据来看，两组3年的DFS率分别为39.6%和32.5%，5年DFS率分别为22.6%和23.2%，这也从侧面印证了这一观点；第二，OS无差异。这其实是对第一条的补充。当两条生存曲线逐渐出现融合的时候，最终的OS无差异也就不足为奇。所以，2年的靶向治疗，有可能仅仅抑制了肿瘤的活性及增殖，而未能将它们完全清除。

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ADJUVANT 研究的DFS及OS

读到这里，可能部分同行会有疑问，两组虽然无差异，但是两组中位OS分别为75.5个月和62.8个月，绝对值的差异超过1年，难道不需要引起重视吗？其实，在之前的推送中，我们聊过，“中位”DFS或“中位”PFS相当于是用“一个点”替代了一条生存曲线，本身就存在很大的不稳定性，在某些情况下需要结合其他的数据全面审视。在ADJUVANT研究中，两条OS曲线紧密交织，不存在分开的趋势；HR值和P值分别为0.92和0.674，也不存在有差异的趋势；两组5年OS率分别为53.2%和51.2%，仅仅差了2个百分点。

写到此，笔者料想到可能会有读者发出灵魂拷问：不管你怎么说，总之FDA基于DFS的数据批准了奥希替尼的扩大适应症。的确如此，可为什么同样是DFS的阳性结果，为什么基于EVAN研究和ADJUVANT研究并未批准一代药物的扩大适应症，而三代药物却获得批准了呢？

小结

任何一项研究都不可能是完美无缺的，虽然ADJUVANT研究结果令人遗憾，但是这个研究回答了很多临床医生关心的问题。一项出色的研究就是这样：解决小部分问题，引出更多的问题，而后供大家思考和解决。该研究从2011年首例患者入组到2020年最终的OS公布，经历近10年的时间。单是这份坚持，已然令人敬佩。

参考文献

略(如需，请私)。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编