既往报道氟尿嘧啶类（FP）辅助化疗对局限期微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）结肠癌，特别是Ⅱ期结肠癌可能无效甚至有害。这项荟萃分析探索了MSI的预后意义及含奥沙利铂辅助化疗对生存的影响。结果显示，FP+奥沙利铂亦应作为MSI/dMMR Ⅲ期结肠癌患者的标准辅助化疗，N2和T4是影响接受FP+奥沙利铂治疗的MSI/dMMR Ⅲ期结肠癌患者预后的主要因素。
研究背景
微卫星不稳定（MSI）是一种与DNA错配修复系统（MMR）缺陷相关的分子表型。MMR缺陷（dMMR）源于MMR基因胚系突变（如Lynch综合征）或MMR表观遗传沉默（如散发型），后者常与BRAF V600E突变相关。
MSI和/或dMMR （MSI/dMMR）表型见于15%~18% Ⅱ期结肠癌（CC），9%~10% Ⅲ期CC和4%~5%转移性结直肠癌（mCRC）。已明确MSI/dMMR是Ⅱ期CC的良好预后标志，但其在Ⅲ期CC和mCRC中的预后作用仍有争议，这提示在不同疾病阶段，MSI/dMMR预后意义可能不同，并且MSI/dMMR患者结局存在差异。然而相关研究中患者数量有限，且并非所有患者都接受了目前Ⅲ期CC的标准辅助化疗FP+奥沙利铂。
研究方法
患者数据来自ACCENT数据库，以评估FP±奥沙利铂对MSI/dMMR Ⅲ期CC的无病生存（DFS）和总生存（OS）的影响以及MSI 在FP+奥沙利铂治疗患者中的预后意义。通过分层Cox模型校正人口和临床病理因素。
研究结果
本荟萃分析纳入了来自12项随机临床研究（RCT）的、接受MSI 状态检测的5457例患者[609例MSI，11.2%；4848例微卫星稳定（MSS），88.8%]
2项检测FP±奥沙利铂疗效的RCT显示，FP+奥沙利铂显著改善MSI患者的OS[n=185；校正后风险比（aHR）= 0.52，95% CI ，0.28~0.93]（图1）。
图1. 不同MSI/dMMR状态下FP和FP+奥沙利铂辅助化疗结果。（A）OS；（B）DFS
接受FP+奥沙利铂治疗的4250例患者中（461 例MSI，3789例 MSS），MSI的N1组患者较MSS患者有更好的OS（aHR=0.66；95%CI，0.46~0.95），N2患者生存相似（aHR=1.13；95% CI，0.86~1.48；Pinteraction=0.029）（图2）。
图2. 不同MSI/dMMR状态和N分期下FP+奥沙利铂辅助化疗结果。（A）OS；（B）DFS
接受FP+奥沙利铂治疗的MSI患者的主要独立预后指标为T分期（aHR= 2.09；95% CI，1.29~3.38）和N分期（aHR=3.57；95% CI，2.32~5.48）（表1）。在所有分析中观察到的DFS相似。
表1. 接受FP+奥沙利铂辅助化疗MSI患者的预后因素
讨论
这项研究报告了MSI/dMMR对Ⅲ期CC患者的预后意义和预测价值，结果发现：
（1）FP辅助化疗对MSI/dMMR患者既无获益亦无损害；
（2）FP+奥沙利铂可显著改善MSI/dMMR Ⅲ期CC的OS；
（3）MSI/dMMR是N1 CC的良好预后因素，对N2 CC预后无影响；
（4）N和T分期是接受FP+奥沙利铂辅助化疗的MSI/dMMRⅢ期CC的主要预后指标。
ACCENT数据库建立30余年，其结构允许对每个患者的MSI/dMMR数据进行分析。因此这项荟萃分析揭示了MSI/dMMR及不同辅助化疗（无辅助化疗，FP或FP+奥沙利铂）的作用。
首先，评估了MSI/dMMR对FP辅助化疗疗效的预测作用。FP 对MSI/dMMR CC的作用一直有争论，因此这项研究只限定于无辅助化疗和FP辅助化疗的Ⅲ期CC以减少偏倚，结果发现FP辅助化疗可显著改善MSS/pMMR患者预后，但对MSI/dMMR患者无此作用，但亦未观察到显著不良影响。由于研究中检测MSI/dMMR患者比例有限，尚不能就此得出肯定性结论，但提示MSI/dMMR Ⅲ期CC患者不推荐单独FP作为辅助化疗。
其次，为了明确含奥沙利铂辅助化疗对MSI/dMMR Ⅲ期CC患者的疗效，这项研究分析了C-07和 MOSAIC 二项研究数据，这二项研究确立了FP+奥沙利铂作为Ⅲ期 CC标准辅助化疗的地位，但Post hoc分析每项研究均未能证明奥沙利铂对MSI/dMMR CC的疗效，不过分析中存在统计效力不足和未区分Ⅱ期和Ⅲ期CC的问题。这项荟萃分析显示，Ⅲ期MSI/dMMR CC患者可获益于含奥沙利铂的辅助化疗（HR=0.52；95%CI，0.28~0.93）。虽然交互作用研究无统计学差异，但加入奥沙利铂对MSI/dMMR患者OS的影响似乎多于MSS/pMMR患者（5年OS率的绝对差值分别为+9.4%和+2.0%）。这些结果与FoxTrot研究的阴性结果相反，该研究中接受新辅助FOLFOX治疗的106例MSI/dMMR患者中，病理缓解率非常低（73.6%，非回归），且无生存获益。
第三，在MSI/dMMR患者中，老年患者显示出临床意义及临床挑战。MSI/dMMR肿瘤在＞70岁的老年患者中更常见，但几项RCT显示这类患者从FP+奥沙利铂的辅助化疗中获益甚微。考虑到缺少MSI Ⅲ期CC的FP单药有效性单臂研究，有必要进一步评估奥沙利铂对>70岁的MSI CC患者的疗效。但这项荟萃分析中只有37例>70岁的患者，尚无法明确这一问题。但荟萃分析也并未发现年龄与FP+奥沙利铂治疗间存在显著的交互作用。
第四，这项荟萃分析评估了MSI/dMMR对接受标准辅助化疗FP+奥沙利铂的患者的预后的影响。数据来自MOSAIC、C-07、C-08、AVANT、N0147和PETACC-84共6项研究。结果显示，在所有患者中，MSI/dMMR与更好预后无关（HR=0.94；95%CI，0.76~1.17）。对NCCTG N0147和PETACC-8研究的联合分析显示，MSI/dMMR的预后影响与淋巴结分期有显著的相互作用，与MSS/pMMR相比，MSI/dMMR与N1患者的更好预后相关（P=0.027），N2患者生存较短，但未达到显著性差异（P=0.374）。更准确地说，N2患者在随访的前2年，MSI/dMMR与更多死亡或疾病复发风险相关，但之后的生存曲线交叉。这种相互作用亦见于低/高风险组（IDEA研究：T1~3和N1，T4和/或N2）与MSI/dMMR状态。这项研究未证实原发肿瘤位置与MSI/dMMR状态的相互作用。BRAF野生型与BRAF V600E突变型MSI/dMMR患者的预后亦无显著差异，证实了PETACC-8和NCCTG N0147研究结果。T和N分期是MSI Ⅲ期CC接受FP+奥沙利铂辅助化疗的最强预后因素，N2 Ⅲ期CC患者的3年DFS率64.9%（95% CI，60.2%~70.0%），T4 Ⅲ 期CC为60.4%（95%CI，52.9%~68.9%）。
MSI/dMMR是主要的治疗标志物，对CC患者免疫检查点抑制剂治疗获益有较高的鉴别能力。鉴于其在mCRC中的良好疗效，促进了评估其在辅助化疗中的应用，目前已有两项针对MSI/dMMRⅢ期CC患者的研究：ATOMIC和POLEM研究。对于T4和/或N2 MSI/dMMR Ⅲ期患者，这项研究显示其同样具有高复发风险。三分之一T4和/或N2 MSI/dMMR Ⅲ期CC在治愈性切除后2年内疾病复发或死亡，因此应寻找新的治疗。
Cohen R， Taieb J， Fiskum J， et al. Microsatellite Instability in Patients With Stage III Colon Cancer Receiving Fluoropyrimidine With or Without Oxaliplatin： An ACCENT Pooled Analysis of 12 Adjuvant Trials [published online ahead of print， 2020 Dec 23]. J Clin Oncol. 2020；JCO2001600. doi：10.1200/JCO.20.01600.
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