面对一个接受根治性完全切除手术的患者，当为其制定术后辅助治疗方案时，首先需要明确患者的疾病分期，这是术后辅助治疗的依据和出发点。根据患者的病理和影像学资料，参考AJCC第8版的TNM分期，该患者术后诊断为：原发性支气管肺癌 高中分化腺癌pT1bN2M0 ⅢA期。其他伴随诊断结果：基因检测提示患者携带EGFR基因21外显子L858R突变，突变频率是31.9%；PD-L1表达，TPS=1%。
患者术后病理报告1
患者术后病理报告2
患者基因检测报告
根据患者的病情，其是否需要行辅助治疗？辅助治疗方案又该如何选择？
一、需要术后辅助治疗吗？
该患者的术后病理分期为pT1bN2M0 ⅢA期，参考国内外各大指南，均一致推荐行术后辅助治疗。以《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020》[1]为例，指南指出：ⅠA期非小细胞肺癌不建议辅助化疗，ⅠB期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐辅助化疗；对于ⅡA期患者，完全性切除后，可考虑给予辅助化疗（2B类证据），对于ⅡB期患者，推荐含铂双药方案辅助化疗（1类证据）；可手术的ⅢA或ⅢB（T3N2M0）期患者，推荐行辅助化疗（1类证据），同时对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，推荐术后辅助EGFR TKI靶向治疗（1B类证据）。总之，对于完全性切除的ⅢA期非小细胞肺癌，无疑是需要术后辅助治疗的。
二、术后辅助化疗方案如何选择？
既然可手术ⅢA期患者需要术后辅助治疗，那么术后辅助治疗的方案又是什么呢？一直以来，几乎所有的实体肿瘤都是以外科根治性手术切除为主导的治疗方案，肺癌也不例外。根治性手术切除的确改善了肺癌患者的生存，但是随着患者分期的增加，患者的复发风险在增高，生存率在下降，例如ⅠA期患者的5年生存率是92%，ⅡA期5年生存率下降到60%，ⅢA期患者的5年生存率则只有36%[2]。一种治疗手段带来的获益有限，增加一种手段就一定有效吗？或者说，是不是所有的病人都需要术后加上治疗呢？于是，便有了术后辅助化疗的临床研究。
IALT研究是第一个证明非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，该研究纳入1867例Ⅰ～Ⅲ期非小细胞肺癌患者，研究结果发现，化疗组患者同年生存率为44.5%，明显高于对照组的40.4%，具有统计学差异（HR=0.86，P<0.03）[3]。后续JBR10研究、ANTA研究以及2008年LACE的荟萃分析都表明，ⅠB～Ⅲ期能够从含铂双药辅助化疗中获益。当然获益的人群也明显存在着异质性，有淋巴结转移的Ⅱ期或Ⅲ期患者获益更多。正如ESMO早期和局部晚期非小细胞肺癌指南所指出的那样，近20年以来，辅助化疗仅有益于N1、N2的患者，5年的整体生存率提高了4%～5%[4]。
虽然含铂双药仍然是术后需要辅助化疗患者的首选方案，但是临床专家们没有停止探索的脚步，他们试图找出一种高效低毒的方案以换来患者生活质量和治疗依从性的提高，鉴于培美曲塞的问世及在晚期非鳞非小细胞肺癌中的卓越疗效和较低的毒性反应，日本开展了一项培美曲塞联合顺铂比较标准的长春瑞滨联合顺铂在术后辅助化疗中的Ⅲ期临床研究，结果发现，两种辅助化疗方案的疗效相似，但培美曲塞联合顺铂方案毒副反应更低，耐受性更好[5]。据此，回到案例本身，我们也可考虑选择培美曲塞联合顺铂方案作为辅助治疗。
三、术后辅助靶向治疗是优选吗？
既然化疗低效高毒，又基于晚期非小细胞性肺癌中靶向治疗取得的巨大成功，虽然化疗是需要术后辅助治疗人群的标准方案，但是也并不妨碍科学家们的孜孜以求的努力，在吸取了早年的RADIANT研究失败的教训后，研究者意识到，不仅要找准基因这个靶点，还要富集具有致病基因的人群。
耳熟能详的随机对照Ⅲ期ADJUVANT研究纳入223例Ⅱ～Ⅲ期N2的EGFR突变阳性NSCLC患者，随机分配接受吉非替尼辅助治疗或含铂双药化疗，结果发现，对于这部分复发风险相对较高的人群，吉非替尼组能够较对照组显著延长无病生存期（DFS），两组的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001）。同时吉非替尼组的中位OS达到75.5个月，虽然没有达到统计学差异，但与历史数据相比，吉非替尼辅助治疗的OS已经是在该患者人群中观察到的最长OS之一[6]。
与此同时，另一项Ⅱ期EVAN研究也头对头的比较了厄洛替尼和标准化疗作为辅助治疗在接受完全性切除的ⅢA期EGFR突变阳性非小细胞肺癌中的疗效，其结果也再次证实了辅助靶向治疗的DFS优势[7]。术后辅助靶向治疗对于高度选择的EGFR突变人群，是能够带来DFS获益的，同时OS在数值上也得到提高。靶向药物使用方便，毒副反应较化疗更低，更易于管理，同时药物价格逐步下降，使得其在真实世界中成为事实，临床上的使用越来越广泛。
2020年随着ADAURA研究结果的公布，早期EGFR突变阳性NSCLC患者的术后辅助靶向治疗再次迎来了非常强有力的循证医学证据。ADAURA研究旨在比较奥希替尼和安慰剂用于ⅠB~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗的疗效和安全性。研究结果显示，在主要分析人群Ⅱ期和ⅢA期患者中，DFS结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险降低83%(HR=0.17，P＜0.0001)；而在关键次要研究终点的总研究人群ⅠB~ⅢA期患者中，奥希替尼可将疾病复发或死亡的风险降低80%（HR=0.20，P＜0.0001)[8]。
基于ADAURA研究结果，美国FDA于12月18日批准奥希替尼作为首个辅助方法，用于接受以治愈为目的的完全肿瘤切除术后早期EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。同时近期更新的NCCN非小细胞肺癌指南（2021.V1版）中，对于完全性切除的ⅠB~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者，接受辅助化疗或不适于含铂双药辅助化疗，推荐口服奥希替尼（80mg，qd）治疗[9]。
NCCN临床实践指南2020.V1：非小细胞肺癌
在遵循指南的前提下，EGFR敏感突变的N2患者选择术后辅助靶向治疗药物时，奥希替尼值得优先考虑，但实际上术后辅助靶向治疗第一代和第三代EGFR TKI疗效孰优孰劣，目前并没有头对头的比较数据，这也是未来值得探索的重点。
四、N2期患者需要术后放疗吗？
N2期患者是不是需要术后适形放疗（PORT）一直众说纷纭，回顾性分析认为术后辅助放疗能够改善Ⅲ期N2患者的生存率，但缺乏前瞻性的大型随机对照研究数据。此外，老年患者因为合并症多、对放疗耐受性差，接受PORT是否也能同样获益还需要进一步的研究。2020年ESMO大会上，LUNG ART研究结果的公布，N2期患者是否需要PORT已经盖棺定论。
LUNG ART是一项前瞻性、多中心的随机对照临床研究，旨在头对头比较PORT和观察在根治性切除术后N2患者中的疗效和安全性。结果表明，PORT组和观察组3年时的DFS率分别为47.1%和43.8%，无统计学差异(HR=0.85，P=0.16)。因此该研究的结论是不推荐PORT作为完全切除术后的N2期NSCLC患者的治疗推荐[10]。
回到案例本身，患者虽然有第4组淋巴结的转移，属于术后N2的情况，依据最新证据，我们不打算推荐术后放疗。
五、免疫检查点抑制剂可以用作术后的辅助治疗吗?
免疫治疗在几乎所有的瘤种中大获全胜，尤其是在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌中，更是将5年生存率突破性的提高到15%以上，但是早期肺癌的术后辅助免疫治疗目前还没有研究成果发表。虽然患者术后病理报告肿瘤组织中PD-L1的表达为1%，但是目前还没有辅助免疫治疗的证据支持，因此，就没有推荐免疫检查点抑制剂的理由。
1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020 [M].北京:人民卫生出版社，2020：61.
2.Goldstraw P,Chansky K,Crowley J,et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2016,11(1):39-51.
3.Arriagada R,Bergman B,Dunant A,et al.Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2004,350(4):351-60.
4.Postmus PE,Kerr KM,Oudkerk M,et al.Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2017,28(suppl_4):iv1-iv21.
5.Kenmotsu H,Yamamoto N,Yamanaka T,et al.Randomized Phase Ⅲ Study of Pemetrexed Plus Cisplatin Versus Vinorelbine Plus Cisplatin for Completely Resected Stage Ⅱ to ⅢA Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol,2020,38(19):2187-2196.
6.Zhong WZ,Wang Q,Mao WM,et al. Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage Ⅱ~ⅢA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase Ⅲ Trial[EB/OL].J Clin Oncol,2020 Dec 17;JCO2001820.
7.Yue D,Xu S,Wang Q,et al.Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage ⅢA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN):a randomised,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Respir Med,2018,6(11):863-873.
8.Wu YL, Tsuboi M, He J,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2020,383(18):1711-1723.
9.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)Non-Small Cell Lung Cancer Version 1.2021—November 25,2020.
10.Le Pechoux C,Pourel N,Barlesi F,et al.An international randomized trial,comparing post-operative conformal radiotherapy (PORT) to no PORT,in patients with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) and mediastinal N2 involvement:Primary end-point analysis of LungART (IFCT-0503,UK NCRI,SAKK) NCT00410683[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA3.
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