IMbrave150研究的成功，推动T（阿替利珠单抗）+A（贝伐珠单抗）成为晚期肝细胞癌一线治疗标准方案，且已在中国成功获批该适应证。那么在肝癌的全程规范化管理中，未来治疗应如何“排兵布阵”？在更早期的肝癌中，T+A方案又有哪些探索？与局部治疗联合，又有哪些潜力？【奇遇说】第六期特别邀请到中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院车旭教授、北京大学人民医院高杰教授、中山大学肿瘤防治中心赵明教授、河南省肿瘤医院胡鸿涛教授、西安交通大学第一附属医院郭卉教授和吉林大学第一医院王楠娅教授，共同探讨肝癌治疗新格局。
访谈主题
该来已来，T+A 成为肝癌一线治疗新标准，开启肝癌治疗新格局
T+A，一线治疗优选方案
陈敏山教授：由于IMbrave150研究的成功，目前T+A已成为肝癌的一线治疗新标准，中国也已批准该适应证，那么在肝癌的全程规范化管理中，肝癌患者的治疗未来应该如何“排兵布阵”？在您的肝癌临床实践中，您是否有T+A方案治疗的相关经验？在您的经治案例中，患者的基线特征和方案的安全性如何？
郭卉教授：目前，在CSCO指南和NCCN指南中，一线治疗有三个一致的首选方案：索拉非尼、仑伐替尼、以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的T+A方案。IMbrave150研究已经证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼一线治疗不可切除的肝癌患者疗效更优，因此临床实践中一线治疗我会首选T+A方案，T+A治疗进展后，二线我可能选择索拉非尼或者仑伐替尼。如果患者一线已经接受过索拉非尼或仑伐替尼，二线治疗我会首选T+A方案。首先从疗效上来讲，对于TKI治疗后没有进行过免疫治疗的患者，我相信T+A会带来很好的疗效。第二从安全性上考虑，无论从IMbrave150研究还是我们中心的T+A应用经验来说，T+A的不良反应相对较轻，患者耐受性更好。
车旭教授：T+A一线治疗在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）上明显优于索拉非尼和仑伐替尼单药，尤其在中国人亚群中疗效更优，死亡风险降低56%，因此对于肝癌一线治疗，排除经济因素，我会首选T+A方案。由于T+A方案刚刚进入临床不久，我在临床实践中也有二线使用该方案的尝试，一例患者在仑伐替尼+PD-1抑制剂进展后，选择了T+A作为二线方案，原发灶缩小，评价为疾病稳定（SD），肺转移灶评估为部分缓解（PR）。更令人欣喜的是T+A的安全性，该患者在使用仑伐替尼时出现肾功能损伤和蛋白尿，而T+A方案对肝肾功能有很好的保护作用。因此，从疗效和肝癌患者的肝脏基础疾病及全身状况综合考虑，T+A都是一个值得信赖的方案。
此外，既往PD-1抑制剂耐药的患者，也可以尝试PD-L1抑制剂，如阿替利珠单抗。既往肺癌报道的成功经验提示，这样更换在肝癌也是一个可行的方式。
王楠娅教授：实际上临床上T+A方案还是二线应用相对多一些，因为毕竟T+A刚刚进入临床，患者大多都已经过TKI治疗，疾病进展时，我们可能第一反应是加用PD1/PD-L1单抗，不仅是二线，三线也可能选择T+A。贝伐珠单抗或是PD-L1单抗单药跨线也是可能的。我们中心有几例PD-1单抗失败之后用PD-L1单抗，有两例甲胎蛋白降低、肿瘤缩小。有文献报道有效率可达30%左右，个人觉得还是挺高的。
赵明教授：在IMbrave150研究中，T+A方案的疗效和安全性不仅在整体的全球人群中得到了验证，在中国人群中同样得到了验证。T+A组的患者大多数伴有肝外转移和/或大血管侵犯，在总体人群中，大血管侵犯合并肝外转移者达77%，占2/3以上。以上患者中接受过经导管动脉栓塞化疗（TACE）和放疗失败后的患者也达到相当大的比例（49%），因此，整体来说，研究筛选的人群是符合目前临床实践的。在中国人群中，HBV感染的患者比例达到80%以上，从基线来看，这非常符合中国肝癌的临床特点。当然，由于联合了贝伐珠单抗，我们需要考虑安全性问题，比如出血，因此在临床实践中，对于出血风险高的患者，我们先要经过充分的评估检查及治疗，降低出血风险后再确认是否合适用T+A方案 。
总体来说，T+A作为一个优效的一线治疗方案，会改变我们既往在临床当中的选择。在考虑选择何种治疗方案时，必须综合考虑安全性和疗效、以及进展后的二线治疗方案等问题。目前我在临床实践当中已有一些使用过T+A的案例，总体来说安全和疗效都不错。
陈敏山教授：在过去，一、二线的标准治疗以TKI类药物为主，如一线的索拉非尼和仑伐替尼，二线的瑞戈非尼。目前我们中心临床已经很少单用TKI药物，基本上都是TKI联合免疫抑制剂的治疗模式。T+A方案的作用机制与TKI联合PD-1抑制剂并不完全相同，毒性谱也不同。一线治疗方案失败后的二线治疗选择，首先疗效要更好，第二可以考虑一个作用机制不一样的方案。因此，我认为在临床实践中，T+A还可以作为二线治疗方案，并非仅限于一线。
做好免疫相关不良反应管控，为免疫治疗保驾护航
陈敏山教授：免疫治疗使部分患者明显获益并长期生存，在肯定疗效的同时，对免疫治疗相关的不良反应也应予以重视，不同免疫检查点抑制剂（ICI）的安全性存在较大差异。结合目前国内肝癌患者的诊疗模式以及您所在医院对于免疫相关不良反应（irAE）的管理模式，请谈谈您如何看待irAE的发生及其管理的关键点？
郭卉教授：irAE有如下几个特点：发生率整体比化疗低（约10%到20%）；表现多样；绝大多数irAE的发生时间晚于化疗或靶向治疗；某些人群可能更容易出现irAE，如体力状况差、伴有自身免疫性疾病以及器官移植后。在肝癌患者中出现的irAE中，免疫性肝炎相对来说最常见，但临床易管理。
我们中心有专门管理irAE的团队。关于irAE的管理，我们关注这五个关健词：第一是预防，我们要筛选容易发生irAE的高危人群；第二是评估，在irAE后，评估其严重程度，分成一、二、三、四级；第三是做相关的检查，明确irAE发生以后还有哪些伴随的症状；第四是治疗。在治疗上我们有几个关键点：首先是考虑是否停用免疫检查点抑制剂；第二是考虑要不要用激素；第三除了激素外是否要用其他免疫抑制剂；第四是否收住院甚至ICU，以给予其他的辅助支持治疗；最后是监测，irAE往往是非常迁延的过程，可能需要两三个月患者才能恢复，irAE得到控制后，还需要把控激素的减量，并警惕irAE的反跳。irAE控制好以后，再评估是否能进行免疫治疗再挑战。
王楠娅教授：在我的临床实践中，总体感受是irAE的发生率远低于化疗及靶向治疗，化疗的不良反应发生率在40%左右，而免疫治疗不到20%。多学科irAE管理团队的组建还是很重要的，但我们医院尚没有建立专门团队，目前主要是来自内分泌科、心内科、ICU、呼吸科等科室的几位青年医生形成小型沙龙，遇到问题的时候互相交流。irAE的管理应该采取分级管理的模式：若为普通人群，应以患者教育、预防评估为主；高危人群和特殊人群，包括老年人、激素应用、抗生素应用、伴有自身免疫性疾病者等，需要更严格的监测、更细致的管理及更频繁的多学科交流。另外需根据irAE分级给予不同的处理，三级以上需要住院，四级需要抢救。在我们中心一旦出现免疫性的肺炎、结肠炎、肝炎、 心肌炎这些对患者影响特别大的不良反应，我们会更积极处理、更早管控。比如心肌炎和肺炎，在前三次应用免疫治疗的过程中，我们会非常严格地监测急性心肌损伤标志物如肌酸激酶、心肌酶、心房钠尿肽等各种指标，在监测过程中一旦出现指标增高就快速停药处理。很多患者通过早发现、早处理，是能够平稳渡过的。最后，再挑战也是我们关心的问题。目前在一些小鼠研究中发现，免疫治疗和脂代谢异常有关系，提示我们老年人更容易发生irAE，更容易发生超进展。
T+A相辅相成，用于更早期肝癌前景光明
陈敏山教授：T+A开启了HCC免疫联合治疗的新格局，您如何看待T+A免疫联合方案的作用机制？除了晚期患者的系统治疗，您认为T+A方案还有哪些应用前景？
高杰教授：阿替利珠单抗是抗PD-L1抗体，通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复肿瘤微环境中杀伤性T细胞对肿瘤的杀伤作用，另外还使淋巴结中的T细胞启动和活化，进一步增强杀伤肿瘤细胞的作用。免疫治疗会发生irAE，但T+A组合的安全性比较好，从作用机制上来看，可能与阿替利珠单抗不阻断PD-1/PD-L2之间的结合，对自身免疫系统的影响相对较轻有关。贝伐珠单抗以抗血管生成作用为主，同时也会通过影响肿瘤微环境而增强阿替利珠单抗的抗肿瘤作用。对于不可切除的肝癌， T+A方案有可能将其转化为可切除，应用前景非常乐观。
王楠娅教授： T+A方案是一个双抗的药物组合，首先我们担心的抗体类药物的问题是过敏，阿替利珠单抗应用的是人源化的抗体，人源化程度高，过敏反应少。药物代谢途径也决定了药物的安全性，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗都是抗体蛋白类药物，不经过肝肾代谢，因此从机制上来讲，对于肝癌特别是肝肾功能差的晚期患者来说相对比较安全，甚至剂量也可以相对宽松，不像小分子药物需要调整。小分子TKI需要每日服药，其常见的不良反应手足综合征也非常影响患者的生活质量。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗每3周用药，依从性好，自觉有症状的不良事件也相对较少。此外，贝伐珠单抗改善了免疫微环境，有利于免疫治疗发挥作用。总体来说T+A方案在临床应用中有其独特的优势，免疫联合开启了肝癌治疗的新格局。
胡鸿涛教授：相较于抗血管生成的小分子TKI联合PD-1单抗，T+A的肝毒性更轻，对于肝功能差的患者，临床实践中可以优选该方案。同时，对于血小板比较低的患者，个人建议使用T+A时要多加注意。
对于某些ⅡB期患者，如果不能做根治性切除或者消融，我也建议尽早应用T+A方案，使其转化可做根治性切除或消融。
陈敏山教授： T+A方案的成功，为肝癌治疗模式带来很多重要的变革，未来该方案与手术以及介入治疗联合将成为热点，特别是与介入治疗的联合。介入治疗针对的人群大部分都是中晚期肝癌患者，非常需要与好药配合以提高治疗效果。
T+A疗效优异，用于围手术期治疗未来可期
陈敏山教授：肝癌诊疗手段不断进步，全程管理模式日益受到推崇，基于IMbrave150全球和中国人群分析结果，及国内外指南的推荐，结合临床实践，您认为T+A方案是否可以在肝癌围手术期的治疗中进行探索？
车旭教授：在肝癌围手术期治疗中，针对不可切除肝癌进行的转化治疗，目前靶向和免疫治疗的探索比较多；针对可切除肝癌的新辅助治疗，目前也开展了相关的研究。针对T+A在肝癌转化治疗中的应用，贝伐珠单抗用于肠癌肝转移已有很多成功的经验，停药6周以上进行手术治疗，对伤口愈合基本没有影响。T+A为3周1次的方案，在术前6周注射完最后一次联合治疗，下一个药物周期即术前3周停用贝伐珠单抗，只使用阿替利珠单抗，借鉴肠癌肝转移的治疗经验，T+A方案也可以很安全地在肝癌围手术期进行探索和应用。
高杰教授：关于T+A在围手术期治疗中的探索，包括术前治疗和术后辅助治疗。
T+A方案用于晚期患者的降期治疗，我们科室已有成功的临床案例：一位右叶巨大肝癌伴门静脉右支癌栓的患者，因剩余肝脏体积不足而不可切除，使用T+A方案后甲胎蛋白显著下降，肿瘤从15cm缩小到11cm，我们已经评估了手术切除的可能性，待下一步的肝储备功能检测。期待患者经过术前治疗，能转化成可手术切除。
术后辅助治疗的目的是尽可能延缓复发和转移的时间，延长患者生存。T+A方案用于术后辅助治疗可以作为一个探索性的选择，目前相关研究如IMbrave050已在进行中。
陈敏山教授： T+A方案已经成为标准的肝癌一线治疗方案，疗效无可置疑。该方案在新辅助治疗特别是转化治疗中也相当有潜力，IMbrave150研究中ORR相当高，达到30%以上，完全缓解（CR）率也达到了迄今为止的高水平，接近10%，这为肝癌转化治疗提供了有力的循证依据。罗氏公司启动的IMbrave050全球多中心临床研究，旨在探索肝癌切除术后或者消融术后的高危人群进行T+A治疗的疗效和安全性，期待该方案可以降低术后复发率，造福更多肝癌患者。
与多种模式联合，贯穿肝癌治疗各阶段，T+A有望造福更广大肝癌患者
陈敏山教授：您如何看待T+A在中、晚期肝细胞癌联合TACE等局部治疗的探索？除了联合TACE，您认为还有哪些可以联合的方向？
赵明教授：TACE主要用于中期肝癌。2018年ASCO大会发表的TACTICS研究证实，TACE联合索拉非尼显著延长不可切除肝细胞癌患者的PFS。从机制上来说，TACE与免疫治疗联合具有协同作用：TACE造成缺氧，导致肿瘤微环境中各种免疫抑制性T细胞的PD-L1表达上调，在这种情况下联合免疫治疗会取得比较好的效果。近期已有相关研究陆续发表，如钇-90放射性栓塞和纳武利尤单抗的联合等方案，ORR与目前和TKI联合的结果非常近似。
TACE联合免疫+靶向治疗的研究也在进行中，如TACE联合帕博利珠单抗+仑伐替尼用于不可根治性治疗的中期肝细胞癌的LEAP-012研究。我认为需要对中期肝癌进行分层，特别是对于肿瘤负荷比较大、肿瘤数目比较多、TACE联合局部治疗（比如联合消融治疗）很难取得很好疗效的患者，可能会被作为联合方案的优选人群。罗氏公司也在开展TACE联合T+A治疗中期肝癌的临床研究，TACE结束后休息2周以后再进行T+A的治疗，以保证安全性。结果值得期待。
肝癌的其他局部治疗如肝动脉灌注化疗（HAIC），未来也可以联合免疫加靶向，这与联合TACE治疗的理论基础相似，只是HAIC更多用于比中期肝癌更晚期的一些患者中， 我想T+A方案势必会在联合HAIC方面发挥其应有的作用，但是四药联合要注意安全性、肝功能储备和用药剂量的控制。
胡鸿涛教授：TACE与免疫和靶向的联合目前在联合小分子靶向+免疫的探索更多一些， T+A方案是大分子的贝伐珠单抗联合免疫，实际上还是略有区别的，除了作用机制上的区别，我们更需要在临床实践中逐步探索，看看究竟哪一个方案更好。
TACE与其他治疗方式如放疗、消融治疗的坏死机制略有区别，TACE术后肿瘤的坏死是渐进性，消融造成的坏死是即刻的，因此不同的局部治疗手段与T+A方案联合时，应用时机或许也应该有所区别。
关于安全性，如果联合TACE或HAIC，一定要考虑药物毒副作用叠加的问题，进行适当的剂量调整，最终达到增效不增毒的效果。
关于T+A的应用范围，我提出 “一非三可以”。“一非”就是如果患者做了非根治性手术，“三可以”就是肝功能可以、体能状况可以、经济状况也可以，那么就更适合做T+A或者其他免疫加靶向的联合治疗。
陈敏山教授：局部治疗与药物治疗联合是肝癌治疗发展的大方向。既往靶向药物或者免疫治疗与TACE联合已进行过一些研究，鉴于T+A方案的疗效较单药大大提高，是否与TACE联合会更有效？期待有更多的临床研究证实，为临床实践提供更多循证依据。HAIC是否可以联合T+A方案？希望将来也可以做进一步的研究。此外，我们也期望T+A方案能够与其他局部治疗如放疗联合。当然，我们也要注意联合方案的安全性，在临床中积累更多的处理经验。
自从T+A方案成为肝癌一线治疗的新标准以来，确实开启了肝癌治疗的新格局，无论是对于可手术切除还是不能手术切除患者，期待该方案在肝癌的各个阶段与各种治疗模式的联合，都能有更好的表现，造福广大肝癌患者。
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