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透过现象看本质，樊旼教授谈 PD-L1 抑制剂全新抗肿瘤机制和 SCLC 免疫治疗

2020年12月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）已进入免疫治疗时代，有趣的是，目前只有 PD-L1 抑制剂在 SCLC 一线治疗中取得突破。是什么独特机制造就了 PD-L1 抑制剂在 SCLC 中的成功一大步？【肿瘤资讯】诚邀复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授，深入浅出的介绍近期研究发现的 PD-L1 抑制剂全新抗肿瘤机制，并畅谈 SCLC 免疫治疗研究进展，以及传统放疗在免疫治疗新时代的新机遇。

樊旼

主任医师、教授

复旦大学附属肿瘤医院放疗科
中华医学会放射肿瘤学分会青年委员（第8届）
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会肺癌学组委员上
上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员
上海抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海抗癌协会脑转移肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会放疗营养专业委员会委员
上海市医学会肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长

SCLC 的治疗进展相对缓慢，主要是因为难以研究透彻基因型、疾病进展迅速、侵袭性强。

樊旼教授：相比于非小细胞肺癌（NSCLC），小细胞肺癌（SCLC）的治疗研究进展相对缓慢。为什么会出现这样的现象？对于恶性肿瘤，我们一般从以下两个方面开展治疗或研究，一个是基因检测，一个是临床表型。首先，基因检测方面，如果能明确哪种驱动基因，比如 EGFR 突变阳性 NSCLC，那么采取靶向治疗的疗效普遍较好。但是 SCLC 属于聪明的肿瘤，凭借目前的基因检测技术很难完全分析清楚 SCLC 的整体基因型，当然近几年我们尝试研究 SCLC 的分子亚型，但整体而言 SCLC 的难治性体现在基因型不明确。

其次，临床表型方面，如果肿瘤进展的不快，比如乳腺癌、甲状腺肿瘤、前列腺肿瘤，患者有接受根治性手术的机会，那么肿瘤治疗的效果也会不错。而 SCLC 进展迅速，确诊时大部分已是广泛期，出现了区域转移甚至远处转移。在所有针对肺癌筛查的前瞻性研究中，没有一项研究能够及时筛查出早期 SCLC。这就告诉我们，SCLC 的病程时间短，容易发生远处转移，这样的临床表型也导致了 SCLC 的难治性。

所以，结合以上两个因素来看，SCLC 的不良预后不可避免。近 30 年来，SCLC 治疗领域一直未有突破性治疗进展，直到近期 PD-L1 单抗的免疫治疗的出现，才使 SCLC 患者的生存得到了一定程度的延长，为患者带来了更长生存的希望。

揭示 PD-L1 抑制剂全新抗肿瘤机制，DC 细胞或为关键

樊旼教授：PD-L1 抑制剂联合化疗的作用机制，既往认为是由于化疗对 SCLC 细胞产生了明显的杀伤作用，肿瘤分解，更多的抗原释放，同时造成抗原递呈细胞增加，而后 PD-L1 抑制剂通过对肿瘤细胞上 PD-L1 表达的抑制，激活 T 细胞，重启免疫作用，从而杀伤 SCLC 细胞。这种作用机制理论上不应局限于 PD-L1 抑制剂，PD-1 抑制剂按理也能起到很好的作用。但是目前获批 SCLC 一线免疫治疗的均为 PD-L1 抑制剂，PD-1 抑制剂却在该领域纷纷折戟。

近期，《科学》（Science）杂志子刊发表了一篇文献揭示了 PD-L1 抑制剂的全新抗肿瘤机制，可能有助于解释上述现象^[1]。这篇文献重点关注了树突状细胞（Dendritic cells，也称 DC 细胞），DC 细胞是功能最强的抗原提呈细胞。在 DC 细胞表面，PDL1 与 B7.1 均表达。而 B7.1 是 PD-L1 可以结合的另一个配体。然而要想增强 T 淋巴细胞的免疫作用，B7.1 就必须与 T 细胞的 CD28 受体结合，而不是 PD-L1。在 SCLC 的肿瘤微环境中，我们发现 DC 细胞上 PD-L1 的表达量增多了，为 B7.1 的 20 倍，并且 PD-L1 与 B7.1 的结合能力非常强，因此 B7.1 与 PD-L1 结合后就没有机会与 CD28 结合，免疫作用被抑制。

图 1. DC 细胞可能是 PD-L1 抑制剂治疗的关键

使用 PD-L1 抑制剂联合化疗治疗 SCLC，不仅可以杀伤肿瘤细胞，对抗原递呈这条经典通路产生作用，对于 DC 细胞而言，抑制 PD-L1 还能够为 B7.1 与 CD28 受体结合提供机会，助攻了 SCLC 的免疫治疗，达到较好的疗效。这篇文献启示了我们今后治疗 SCLC 的思路和临床治疗的优化策略，同时也部分回答了为什么目前只有 PD-L1 抑制剂结合化疗方案在 SCLC 一线治疗中可以获得成功。

SCLC 领域放疗地位举足轻重，免疫治疗新时代遇见无限新机遇

樊旼教授：作为放疗科医生，我认为放疗、化疗、免疫治疗都是 SCLC 重要的治疗手段，放疗的地位更是举足轻重。在局限期 SCLC 中，放疗联合化疗构成了这些患者获得治愈的两个必要因素，而且对前期经过根治性化疗和胸部放疗获得完全缓解/部分缓解（CR/PR）的局限期 SCLC 患者，进行预防性脑放疗（PCI）可以预防颅内转移并且提高生存获益，非常难能可贵。

如今广泛期 SCLC 已进入免疫治疗时代，放疗的地位应该如何考虑？怎么优化放疗的流程？通过免疫治疗的优化、迭代，广泛期 SCLC 的疗效可能进一步提高；患者如果接受前期治疗有疗效但未达 CR，可以对局部残存的肿瘤进行放疗；放疗同步免疫治疗是否可以进一步提高疗效，也是值得探索的方向。同时，对于一些特殊亚群比如合并肝转移的患者，放疗是否能够介入使其获益，是值得探索的另一方面。此外，寡转移患者是否可能从免疫治疗和放疗中获得更多的生存获益？这方面的研究空间似乎也相当大。

对于局限期 SCLC，一般认为如果五年生存率达到 30%，基本就达到了国际先进水平。如果将免疫治疗药物应用到局限期 SCLC，应参考Ⅲ期 NSCLC 的治疗和研究思路，放疗应考虑如何与免疫治疗配合。SCLC 在未来将迎来一个研究蓬勃开展、数据层出不穷、挑战接连不断的阶段，希望今后有更多的机会与大家进行交流。

仅供医疗专业人士参考

编号：CN-65487、CN-69736

参考文献

[1]Sci Transl Med. 2020; 12(534). pii: eaav7431. doi: 10.1126/scitranslmed.aav7431.

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Goo

2020年12月14日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

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2020年12月12日

李玉洋

莱州市人民医院 | 肿瘤内科

如今广泛期 SCLC 已进入免疫治疗时代