美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月5日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授针对较高危骨髓增生异常综合征（MDS）的重要研究报告进行了编译与点评，详情如下。
浙江大学医学院附属第一医院
骨髓增生异常综合征（MDS)中心主任
血液科副主任
浙江省新世纪151人才
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
浙江大学名师计划
社会兼职：
中华医学会血液学分会红细胞学组 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常务委员；MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常务委员
中国环境诱变剂学会致突变委员会常务委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会委员会常务委员， MDS/MPN学组组长
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会常务委员
主持国家自然科学基金面上项目4项，省、部级重点项目、省杰青项目等7项；以第一或通讯作者发表在HAEMATOLOGICA,Cancer Sci, SCI REP, J Translational Med,PLOS ONE,J CANCER RES CLIN等SCI论文33余篇；作为主要完成人，获得国家科技进步二等奖1项、省科技进步一、二等奖7项。
擅长骨髓增生异常综合征，白血病等血液系统疾病的诊治和研究
参与多项国家级、省部级课题研究，发表数篇SCI文章。
中国MDS/MPN工作组委员会委员
英国Royal Free Hospital 访问学者
发表论文十余篇，其中以第一作者者发表SCI论文5篇
主持国家自然科学青年基金一项，作为主要参与人承担国家科技支撑计划课题、国家自然科学基金、省卫计委等课题6项，获得浙江省科技进步奖二等奖一项。
Abstract 3109： A Phase 1b Study Evaluating the Safety and Efficacy of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Relapsed/Refractory Myelodysplastic Syndrome
Program: Poster Abstracts
Monday, December 7, 2020, 7:00 AM-3:30 PM
Venetoclax联合阿扎胞苷治疗难治复发MDS患者的安全性以及有效性评估的1B期临床研究
研究背景
复发/难治性（RR）高危骨髓增生异常综合征（MDS）的患者的中位OS为4-6个月，目前尚无标准治疗。 抗凋亡蛋白BCL-2的过表达与MDS疾病进展和耐药性有关。Venetoclax（Ven）是一种选择性的，有效的，口服BCL-2生物抑制剂，已被批准与去甲基化药物联合用于治疗初发的老年或有合并症的急性髓性白血病患者的治疗
研究目的
研究展示Ven与HMA阿扎胞苷（Ven + Aza）联合治疗RR-MDS的安全性和有效性的最新分析。
研究方法
这项正在进行的1b阶段，开放标签，多中心研究（NCT02966782）评估Ven单药或Ven + Aza联合的安全性和有效性。年龄≥18岁，ECOG组评分≤2的RR-MDS患者纳入研究并接受Ven + Aza治疗。 如果患者为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，曾接受过BH3类似药物治疗，或已接受异体造血干细胞移植或实体器官移植，则将其排除。患者接受递增剂量的Ven：100、200或400 mg口服治疗，持续14天；以及75 mg/m2/day的AZA，第1到第7天，每28天为一个周期。治疗反应按照IWG2006标准进行评估和记录，32名患者（84%）接受二代测序检测外周血基因突变状态。
研究结果
截至2019年8月30日，38例患者接受了Ven + Aza治疗，中位年龄74岁，中位治疗周期8个。 63%（24/38）的患者在首次服用Ven前8周内接受了RBC或血小板输注。14个基因的突变率≥5%，包括TP53，RUNX1，ASXL1，STAG2和U2AF1。中位随访时间为6.8个月。 ≥15%的患者发生常见3级或4级不良事件（AE），为中性粒细胞减少症（50%），血小板减少症（42%），白细胞减少症（39%），发热性中性粒细胞减少症（29%），贫血（16%）和肺炎（16%）。其他不良事件包括轻度便秘（39%）和腹泻（34%）。严重AE包括发热性中性粒细胞减少症（n = 9）和肺炎（n = 6）。 14例患者中断治疗（37%）。首次服用Ven 30天内2例患者死亡，1例患者在30天至60天间死亡。
37例患者可评估治疗反应，完全缓解（CR）+骨髓CR（mCR）为40％，共15例患者（CR 3例，mCR 12例），血液学改善（HI）为25%（9/36），mCR患者中有5例（42%）取得HI ，34%(13/38)的患者摆脱红细胞或者血小板输注依赖，中位持续时间为4.1个月。13例完成4个周期的Ven + Aza治疗，其中9例获得了CR / mCR。中位治疗反应时间（CR + mCR）为1.2个月 (0.7-6.3)。总体而言，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，而12个月总OS预计为为65%。 在获得mCR的患者中，PFS的中位数为10.1个月，12个月总OS预计为78%。
研究结论
RR-MDS患者对Ven + Aza联合治疗耐受良好，AE易于控制。患者的CR + mCR为40%，预计12个月OS为65%。有关安全性，功效，遗传改变和BCL-2表达及其与预后的关系的最新分析结果有待呈现。
Abstract 656： Safety, Efficacy, and Patient-Reported Outcomes of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndrome: A Phase 1b Study
Program: Oral
Monday, December 7, 2020: 12:15 PM Jacqueline S. Garcia, MD1
Venetoclax联合阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征患者的安全性、有效性和患者报告结局的临床试验：1b期研究
研究背景
去甲基化药物(HMA)是目前不符合异基因造血干细胞移植(HSCT)条件的高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)患者的标准治疗方法，但总体应答率(ORR)仍然很低，中位总生存期(OS)约为15个月，此外，关于治疗期间患者报告结局(PRO)的数据也很少。Venetoclax (Ven)是一种选择性、高效的口服bcl-2抑制剂，在HR-MDS的临床前期研究中显示出与HMA的协同作用。一项正在进行开放标签、剂量递增的1b期临床研究(NCT02942290)评估Ven+Aza用于治疗初治的HR-MDS，研究者报告了最新安全性和有效性结果，并探索性分析了接受推荐第二阶段剂量(RP2D)患者的主要患者报告结局。
研究方法
入选年龄≥18岁的患者，初治HR-MDS、IPSS评分中位2或高危，骨髓原始细胞小于20%、ECOG评分≤2，排除慢性粒单核细胞白血病或治疗相关MDS和接受强化化疗或造血干细胞移植的患者。Ven为递增剂量(100、200和400mg口服，持续14天，28天一个周期)，Aza以75 mg/m2的剂量皮下或静脉注射，第1-7天，每28天为一个周期。该研究的主要目标是评估Ven+Aza的安全性，并确立RP2D，关键的次要目标包括对ORR和OS的评估。PRO是探索性的，采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心(EORTC QLQ-C30)量表。
研究结果
截至2019年12月31日，57名患者接受了Ven+Aza治疗，中位随访时间为13.0个月，中位年龄为71岁，89%的患者ECOG评分为0-1。所有患者都经历了≥1次的不良事件(AE)，最常见的是便秘(54%)、中性粒细胞减少(51%)和恶心(51%)。97%的患者出现≥3级不良反应，以中性粒细胞减少(51%)、发热中性粒细胞减少(46%)和血小板减少(30%)最为常见。发热性中性粒细胞减少症是最常见的SAE(42%)。30天死亡率为2%。57名患者的ORR为77%，其中完全缓解(CR)和骨髓完全缓解(mCR)分别为42%和35%，mCR患者中40%达到mCR+血液学改善，无一例部分缓解。总体研究目前未达到中位OS，中位应答持续时间为14.8个月，中位无进展生存期为17.5个月。在接受RP2D的Ven 400 mg，14天/28天周期联合Aza治疗的患者中，EORTC QLQ-C30测量的躯体功能在48周的治疗过程中保持不变。在接受RP2D的患者中，EORTC QLQ-C30测量的躯体功能在48周内保持不变。此外，根据EORTC QLQ-C30的评估，疲劳和呼吸困难症状在第5周出现临床意义上地改善，并持续到第48周(第13周期)。
Ven+Aza联合应用对HR-MDS患者显示出良好的疗效，包括耐受性和可接受的安全性。虽然在前48周观察到躯体功能的维持以及呼吸困难和疲劳等症状临床意义上地改善，但由于研究还在进行，数据尚不完整，而且超过周期7患者数量很少，目前还不能下定论。其他后续数据以及与疾病风险特征(包括突变)的相关性将在会议上公布。
Abstract 1289： Initial Results of a Phase Ⅰ/ⅡStudy of Venetoclax in Combination with Azacitidine in Treatment-Naive and Relapsed/Refractory High-Risk Myelodysplastic Syndrome (MDS) or Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)
Program: Poster Abstracts;
Saturday, December 5, 2020, 7:00 AM-3:30 PM
Venetoclax联合阿扎胞苷治疗初发和复发/难治性高风险骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）的I/II期研究
研究背景
Venetoclax (VEN)是一种口服bcl2抑制剂，临床前证据表明，VEN联合阿扎胞苷(Aza)治疗髓系恶性肿瘤如MDS和AML有协同作用。本试验的目的是评价VEN联合Aza治疗初治高危MDS或慢性粒单核细胞白血病(CMML)以及去甲基化药物(HMA)治疗后复发/难治(R/R)患者的安全性、耐受性和总有效率(ORR)。
研究方法
这是一项单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验，适用于未接受治疗的高危MDS或CMML患者，或HMA后出现R/R MDS或CMML失败的患者(NCT04160052)。排除曾接受bcl2抑制剂治疗或IPSS评分低危和中危患者。Aza剂量为75 mg/m2，静脉或皮下注射，每次治疗周期的第1-5天。VEN初始剂量分别为100mg、200mg或400mg每天，每次治疗周期的第1-7天或1-14天。本研究的主要终点是确定VEN联合Aza的最大耐受量和剂量限制毒性（DLT），以及评估ORR（定义为达到CR、mCR、PR或持续≥4周的HI）。
研究结果
到目前为止，已有9名患者入组。4例接受VEN 100 mg剂量，3例接受200 mg剂量，2例接受400 mg剂量，均为第1~7天。中位年龄66岁，MDS患者占67%，核型正常者占67%。5例(56%)为初治患者，4例(44%)为R/R患者。在未接受治疗的患者(N=5)中，4/5(80%)患者核型正常，无TP53突变，ORR率为100%，所有患者均达到mCR，其中1例(20%)出现中性粒细胞应答。在R/R患者(N=4)中，2/4(50%)细胞遗传学正常，2/4(50%)复杂，2/4(50%)有TP53突变，ORR为3/4(75%)，均为mCR，1例患者(25%)疾病稳定。中位随访时间3.6个月，3例(33%)病情进展，1例(11%)死亡，患者平均接受2个疗程(1-4个疗程)的治疗，有一例患者进行了移植。中位无进展生存期(PFS)为4.6个月，中位OS尚未达到。中位应答持续时间为4.1个月。可能相关的3/4级不良事件包括4/9(44%)的中性粒细胞减少，3/9(33%)的血小板减少，1/9(11%)的贫血，没有5级事件。
研究结论
在治疗初治和R/R的高危MDS和CMML的患者中，VEN与阿扎胞苷联合应用似乎是安全和耐受性良好的。
Abstract 190： Safety and Efficacy of Adding Venetoclax to Reduced Intensity Conditioning Chemotherapy Prior to Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with High Risk Myeloid Malignancies
Program: Oral
Saturday, December 5, 2020: 12:15 PM
高风险髓系恶性肿瘤患者异基因造血细胞移植前低强度预处理方案中加入Venetoclax的安全性和有效性
研究背景
异基因造血细胞移植(HCT)后复发的髓系恶性肿瘤患者预后很差，而具有高危基因突变或细胞遗传学的患者更易复发。口服选择性bcl-2抑制剂和BH3类似物Venetoclax(VEN)促进了线粒体凋亡的启动，甚至在耐药的髓系细胞中也是如此。鉴于VEN可能选择性地增强HCT预处理方案的抗白血病效应且无不良反应，研究者进行了以氟达拉滨和白消安为主的低强度预处理方案中加入VEN的安全性和有效性临床研究，并报告了第一阶段试验中完成的剂量递增和扩展队列研究结果。
研究方法
患者接受剂量递增的VEN剂量水平（DL），DL1为200 mg，d-8到d-3(n=3)；DL2为200 mg，d-8到d-2(n=3)；DL3为400 mg，d-8到d-2(n=16))，联合氟达拉滨30 mg/m2/d，d-5到d-2，白消安 0.8 mg/kg，bid，d-5到d-2，第0天进行PBSC输注和他克莫司/甲氨蝶呤预防GVHD。符合条件的受试者包括完全缓解的符合ELN标准的预后不良AML或继发性AML；移植前原始细胞10%以下的MDS(治疗相关MDS；中危-2以上；存在TP53或RAS基因突变)或MDS/MPN(包括+8；7号染色体异常；复杂核型；或ASXL1突变)，以及8/8 HLA相合的供者。分别对VEN治疗前和移植后100天的骨髓标本进行了88个基因的二代测序(灵敏度为1-3%)。
研究结果
共治疗22例(年龄25~71岁，中位年龄64岁)，其中AML 9例，MDS 11例，MDS/MPN 2例，45%的患者ECOG评分2分(n=10)，移植前55%的患者有TP53基因突变(n=12)。HCT-CI评分中位数为4分。35%和65.2%的患者分别有预后中等和差的细胞遗传学改变。20例接受了HLA相合的非亲缘关系移植，2例接受了HLA相合的亲缘移植。研究前骨髓原始细胞的中位数为5%(范围5-10)。观察到的最常见的3级或更高的非血液学毒性是3级ALT异常(n=3)、腹泻(n=3)和皮疹(n=4)。22例患者中性粒细胞植入率均为100%。中性粒细胞和血小板恢复的中位天数分别为15天(12-33天)和14天(10-19天)。+28天供者来源的中位骨髓嵌合体比例为100%(范围97-100)。从DL1到DL3均未观察到DLT。发生急性移植物抗宿主病患者12例(GR评级，GRI，7例；GRⅡ，4例；GRⅢ，1例)，慢性移植物抗宿主病患者6例(NIH评级中度4例，重度2例)。+100天时，21例可评估患者中有16例(76%)处于CR。在迄今接受治疗的22例患者中，有6例死亡(5例死于疾病复发，1例死于移植物抗宿主病相关并发症)，有7例复发，这7例中有2例随后达到CR2(一例仅在逐渐减少免疫抑制后，另一例在接受化疗后)。16例存活患者的中位随访时间为7.4月，尚未达到中位OS，中位PFS为11.9月，6个月的OS和PFS分别为84%和76%。单因素分析显ECOG 0/1分患者有更长久的OS和PFS (p=0.025，0.001)。在21例配对的VEN治疗前和+100天骨髓样本基因测序中发现，有5例患者治疗后仍存在突变。
研究结论
在以氟达拉滨和白消安为主的低强度预处理方案基础上联合VEN(400 mg；RP2D)治疗allo-HCT与增加毒性无关，并显示出良好的临床疗效，可进一步对更大样本的高风险患者进行研究。下一步为了减少疾病复发，我们正在研究VEN/FluBu2预处理方案后延续VEN/去甲基化药物维持疗法。
Abstract 653: Efficacy and Safety of Pevonedistat Plus Azacitidine Vs Azacitidine Alone in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) from Study P-2001 (NCT02610777)
Program: Oral
Monday, December 7, 2020: 11:30 AM
P-2001研究(NCT02610777)：Pevonedistat联合阿扎胞苷VS单用阿扎胞苷治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效和安全性
研究背景
Pevonedistat（P）是第一款NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，它能阻断某些蛋白质的蛋白酶体降解，并与阿扎胞苷（A）联合治疗急性髓性白血病（AML）显示出良好的临床活性和良好的耐受性。
研究方法
120例较高危MDS/CMML或低原始细胞AML患者按1:1随机分为P+A【P 20 mg/m2（d1,3,5 IV，AZA 75mg/m2（静脉注射/皮下注射）， d1-5, 8, 9 (n=5) 】和 A组(n=62), 每28天为一个用药周期，直至出现不可接受的毒性、复发、转为AML或进展。观察终点EFS。本次数据分析聚焦于较高危MDS患者。
研究结果
67例较高危MDS入组临床试验。120例患者ITT分析显示P+A组获得较长EFS (中位 21.0 vs 16.6 月; HR 0.67; 95% CI 0.42–1.05; P=0.076), 和较长OS 21.8 vs 19.0 月，HR 0.80（95% CI 0.51–1.26; P=0.334）。 P+A组中位疗程数 13.5疗程 vs A组 10 疗程。在较高危MDS组中，P+A组在多个终点优于A组：中位EFS (20.2 vs 14.8 月; HR 0.54; 95% CI 0.29–1.00;P=0.045)、中位OS(23.9 vs 19.1, HR 0.70; 95% CI 0.39–1.27; P=0.240)。 在被联合克利夫兰临床模型公式评估为高危患者中[Nazha et al. Leukemia 2016;30:2214–20，包含了临床和遗传学因素],P+A组和A组的中位EFS分别为20.2和11.7个月(HR 0.39；95% CI 0.17-0.90；P=0.023)，中位OS为24.2和14.2个月(HR 0.45；95%CI 0.19-1.05；P=0.056)。在IPSS-R定义的高危和极高危MDS患者按预先设定的亚组进行EFS分析, HR倾向于P+A组（HR分别为0.47；95% CI 0.19-1.18和HR 0.53；95% CI 0.17-1.72)。OR率分析也得出同样结论，OR (CR+PR+HI) (79% vs 57%，CR 52% vs 27%(P=0.050)。P+A组中位有效时间(CR+PR)为34.6个月，A组为13.1个月(P=0.106)。总体而言，P+A与单独使用A的安全性相当，并且不会增加骨髓抑制。在高危MDS中，P+A组不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)和≥3级不良事件发生率均低于A组。在遗传学及分子学预后不良（包含TP53突变）患者中，P+A组显示出更好的活性。
研究结论
在高危MDS患者中，P+A较A组延长EFS延长，提高CR率；对EFS的影响在IPSS-R高危和极高危疾病患者中尤为明显。P+A与A组的AEs、SAE和≥3级AEs相比似乎更低。一个包含临床和遗传风险因素的预后风险模型显示了P+A对高危MDS患者潜在的临床益处。P+A与A的进一步评估正在进行一项随机的第三阶段试验(NCT03268954)。
Abstract 657: Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) and High-Risk Myelodysplastic Syndrome (HR-MDS): Updated Results from a Phase 1b Study
Type: Oral
Monday, December 7, 2020: 12:30 PM
Sabatolimab (MBG453)联合去甲基化药物(HMAS)治疗急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)的疗效和安全性：1b期研究的最新结果
研究背景
Sabatolimab（MBG453）是一种高亲和力、人源化的IgG4（S228P）抗体，靶向TIM-3，一种调节适应性和先天性免疫反应的抑制性受体。TIM-3在免疫细胞、白血病干细胞（LSCs）和原始细胞上表达，但在正常造血干细胞中不表达，因此它是AML/MDS的一个有希望的靶点。Sabatolimab是一种潜在的免疫治疗剂，可以靶向免疫细胞和髓系细胞。sabatolimab阻断TIM-3可以恢复免疫功能，同时也可以直接针对LSc和原始细胞。
研究方法
这是一项针对AML或HR-MDS患者的Ib期、开放、多中心、剂量递增的Sabatolimab +HMA(地西他滨[Dec]或阿扎胞苷[AZA])的研究(NCT03066648)。受试者为初诊(ND)或复发/难治(R/R)的成人急性髓系白血病或IPSS-R高危或极高危MDS，或慢性粒单核细胞白血病。患者未曾接受HMA治疗，且不适合强化化疗。Sabatolimab的递增剂量队列为：240或400 mg q2w (d8，d22)或800 mg q4w(D8)联合Dec(20 mg/m2，iv d1-5)或aza(75 mg/m2，iv/sc，d1-7)，每28天为一个周期。主要目标包括安全性/耐受性；次要目标包括初步疗效和药代动力学。
研究结果
截止到2020年6月25日，48例ND AML患者、39例HR-MDS患者和12例CMML患者接受Sabatolimab+HMA治疗。先前报道了29例R/R AML患者的数据。为了更广泛地了解Sabatolimab+HMA的效果，这里报告了联合和单独使用DEC和AZA两种药物的结果。Sabatolimab暴露的中位(范围)持续时间，ND AML为4.5(0.3-28.3)月，HR-MDS为4.1(0.7-33.6)月，分别为17例和11例。在Sabatolimab+HMA治疗中，ND AML 和HR-MDS两个队列最常见的(在两种疾病队列中均>10%) GR≥3 需紧急治疗的不良事件分别是血小板减少症(45.8%，51.2%)、中性粒细胞减少症(50%，46.1%)、发热中性粒细胞减少症(29.2%，41%)、贫血(27.1%，28.2%)和肺炎(10.4%,5.1%)，在ND AML患者中，因AE而停用的病例很少(6.3%[3/48]；乏力、发热、中性粒细胞减少和可能的HLH各1例)；HR-MDS患者中无一例发生。Sabatolimab240 mg，q2w +dec (GR 3 ALT升高)出现一次剂量限制性毒性；两药均未达到最大耐受量。
为全面评估可能的免疫介导的不良反应(imAES)，对所有疾病队列中的事件进行了评估。在5个患者中报告了7例3级治疗相关imAEs：关节炎、皮疹、可能的HLH和ALT升高各一例，一位患者出现了甲状腺功能减退、输液相关反应和ALT升高。无4级治疗相关的imAEs发生，但有1例HR-MDS的患者死于感染性休克合并中性粒细胞减少性结肠炎。没有其他与治疗相关的死亡报告。
34例可评价的ND AML患者中，总有效率(ORR)为41.2%，其中CR8例，CR3例，PR3例。中位起效时间(TTR)为2.1(1.8-13.1)个月，预计6个月疗效持续时间(DOR)率为85.1%(95%CI：68-100%)。估计12个月无进展存活率(PFS)为44%(95% CI：28~69.3%)。在35例可评价的HR-MDS患者中，ORR为62.9%，其中CR 8例，mCR 8例(伴Hi 5例)，SD+Hi 6例。中位(范围)TTR为2.0(1.7-9.6)月，估计CR/MCR/PR的6个月DOR为90%(95%CI：73.2-100%)。高危MDS患者(ORR 50%[11/22])和极高风险MDS患者(ORR84.6%[11/13])均有令人鼓舞的应答率。HR-MDS患者中，8例(高危5例，极高危3例)接受了移植。12个月PFS估计率为58.1%(95%CI：39.9~84.6%)。
12例慢性粒单核细胞白血病患者中，Sabatolimab+HMA的安全性与AML/HR-MDS基本一致(最常见的GR≥3TEAE：血小板减少，n=7；中性粒细胞减少，n=7；贫血，n=6)。11例可评价病例ORR为63.6%，其中CR 2例，mCR 3例，PR 1例，SD伴HI 1例。
研究结论
Sabatolimab+HMA在急性髓系白血病和HR-MDS患者中耐受性良好，并继续显示出良好的抗白血病活性和耐受性。这些结果支持TIM-3作为一个潜在的治疗靶点，并为进一步开发Sabatolimab+HMA治疗急性髓系白血病或高危MDS奠定了基础。
Abstract 170 Safety and Efficacy of Decitabine Plus Ipilimumab in Relapsed or Refractory MDS/AML in the Post-BMT or Transplant Naïve Settings
Program: Oral
Saturday, December 5, 2020: 1:15 PM
地西他滨联合ipilimumab治疗未骨髓移植或移植后复发难治性MDS/AML的安全性和有效性研究
研究背景
用ipilimumab(IPI)阻断CTLA-4对异基因造血细胞移植(allo-HCT)后复发的恶性血液病有一定的疗效(Davids M，NEJM)。在IPI中加入地西他滨(DAC)可能会提高这种方法在骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)中的疗效。我们展示了一项多中心、研究者发起的I期研究(CTEP 10026)的安全性和临床疗效，该研究是在接受过干细胞移植(A组)未接受过移植(B组)的R/R MDS/AML患者中进行的DAC加IPI的研究(CTEP 10026)。
方法：受试者为18岁以上R/R MDS(≥5%原始细胞)、R/R急性髓系白血病或未经治疗的继发性急性髓系白血病患者。先用单剂DAC导入(周期0)，然后用DAC+IPI联合用药，治疗周期为28天，疗程长达一年。DAC静脉滴注20 mg/m2，D1-5。第1-4、5、7、9、11周期的第1、4、7、9、11天分别静脉滴注IPI 3 mg/kg(DL0)、5 mg/kg(DL1)或10 mg/kg(DL2)。DLT定义为IPI 8周内3级以上的非血液学不良事件、急性移植物抗宿主病和激素难治性免疫相关性AE。
研究结果
在数据截止点，39例入选患者中32例接受了至少1剂DAC+IPI治疗；7例中有4例由于急性髓系白血病相关并发症而没有进入C1D1治疗。中位年龄72岁(范围29-85岁)；25例急性髓系白血病，7例MDS。前序治疗中位疗程数为2(范围0-5)。32例患者中有20例曾接受过HMA治疗。接受IPI治疗的疗程中位数为3(范围1-8)。骨髓88基因NGS显示，最常见的突变为：ASXL1(n=9)，RUNX1（n=6）和STAG2 (n=6)，DNMT3A (n=5)，NRAS和TP53 (n=5)。
A组(allo-HCT后)：16例患者接受DAC+IPI治疗(DL0 7例，DL1 3例，DL2 6例；DL2剂量扩展开放)。最常见的需要紧急治疗的3/4级AE为发热中性粒细胞减少症(n=3)和AST升高、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少（各2例）。16例中有7例发生免疫相关性AE，其中1例为迟发性急性GVHD III级(结肠/肝脏)，4例为慢性GVHD(轻度2例，中度1例，重度1例)，2例为2/3级IPI所致结肠炎。除1例激素难治性急性移植物抗宿主病( III级)并发致死性感染性休克(DLT为10 mg/kg)外，所有免疫相关不良反应经激素治疗后均可逆转。总共16例可评价患者中有4例有效，包括3例完全缓解(CR)和1例骨髓完全缓解(mCR)；4例应答者中有2例发生了免疫相关的AE。这16例患者的中位OS为12.8个月(95% CI:7.6-NA)。
B组(未经移植者)：16例患者接受DAC+IPI治疗(DL0 4例，DL1 3例，DL2 6例；DL2期3例)。最常见的需要紧急治疗的3/4级AEs是淋巴细胞减少、血小板减少和白细胞减少(各5例)，白细胞减少(4例)，贫血、乏力、肺部感染和高热中性粒细胞减少(各3例)。16患者中6例出现了≥2级免疫相关性AE。1例接受了IPI 10 mg/kg的患者发生了DLT, 为2级皮炎（缓解）/4级免疫性血小板减少(激素、输血、丙种球蛋白无效)，其余5例经激素治疗后均可逆转，其中3级结肠炎1例，3级皮炎2例，2级肺炎1例，3级垂体炎/2级关节炎1例。没有观察到与治疗相关的死亡。在16例可评价的患者中，有8例获得客观应答，其中3例CR，2例CRi，3例Mcr。8名应答者中只有2名有免疫相关的AE。这16例患者的中位OS为18.3个月(95% CI 11.7-NA)。
研究结论
在这项正在进行的1期研究中，在R/R或继发性MDS/AML患者中，DAC加IPI方案的AE在预期范围内，并显示出令人鼓舞的临床疗效。免疫相关毒性的发生率高，但与之前使用IPI 10 mg/kg治疗黑色素瘤的观察结果相似。此外，在没有接受allo-HCT的患者中观察到较高的临床疗效，这表明IPI通过CTLA-4阻断给患者带来获益并不依赖于同种异体反应环境。
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