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张毅教授谈实体肿瘤细胞免疫治疗之五大难点和应对策略

2020年12月07日

来源：肿瘤资讯

为搭建多学科平台，深入探讨在新冠疫情后时代肺癌精准诊疗进展及个体化多学科综合治疗的现状与未来发展方向。2020年11月19-21日，由国家癌症中心、中国癌症基金会主办，中国医学科学院肿瘤医院承办的“第九届中美国际肺癌多学科论坛”在北京隆重举行。与会期间，郑州大学第一附属医院张毅教授精彩分享了“实体肿瘤细胞免疫治疗之难点”。围绕这一学术分享内容，【肿瘤资讯】特邀张毅教授针对治疗难点和解决对策进行了精彩解析。

张毅

科研处副处长，教授、主任医师、博士生导师

郑州大学一附院生物治疗中心主任
担任抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室副主任及生物治疗首席专家
省部共建食管癌国家重点实验室副主任
河南省肿瘤免疫和生物治疗重点实验室主任
河南省免疫治疗工程中心主任
比利时鲁汶大学肿瘤学博士
国际细胞病理研究所和Ludwig癌症研究所布鲁塞尔分所博士后
美国芝加哥大学和南卡医科大学助理教授和肿瘤免疫治疗研究室主任
回国后承担国家自然科学基金6项（面上、重大研究计划、国合和联合重点）和科技部国家重点研发计划专项2项
发表270多篇文章，其中SCI收录文章184篇，被引用6000多次
担任 J HEMATOL ONCOL , Cancer Control,Front Oncol.，Biomarker Research，Front. Cell Dev. Biol. 等英文期刊编委
担任中国细胞治疗质量管理和研究学会常务副主任委员
中国研究型医院生物治疗学分会副主任委员
中国抗癌协会和中国免疫学会免疫治疗专委会常委
CSCO免疫治疗专委会委员和河南省抗癌协会免疫治疗专委会主任委员
担任国家自然基金委二审专家、科技部重大专项、国家科技奖评审专家等
获得中国侨界贡献奖、河南省自然科学一等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖等荣誉。

CAR-T细胞用于实体瘤还处于早期临床研究阶段，大规模临床推广应用还有相当长的路要走

张毅教授：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法可通过基因修饰T细胞特异性地识别肿瘤达到控制肿瘤的目的，为目前肿瘤免疫治疗领域研究热点之一。2017-2019年，美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局（EMA）和日本先后批准CAR-T细胞免疫疗法用于治疗B淋巴细胞白血病，临床应用较好。在B细胞急性淋巴细胞白血病中，其平均临床完全缓解率可达94%，尤其针对复发或难治性B淋巴细胞白血病患者，临床疗效较好。目前全球已掀起了研究CAR-T细胞疗法的热潮，但在实体瘤领域，目前CAR-T细胞疗法的相关研究仍然处于探索阶段。目前全球多个中心针对实体瘤不同靶点进行了不同基因修饰工作，我们中心也进行了十几个不同靶点的十几种不同基因修饰研究探索，旨在探讨如何利用CAR-T细胞攻克实体瘤。但总体来看，目前CAR-T细胞用于实体瘤还处于早期临床研究阶段，大规模的临床推广应用还有相当长的路要走。

实体肿瘤细胞免疫治疗的五大难点

张毅教授： CAR-T细胞已经在B细胞恶性肿瘤中发挥了很好的疗效，但血液肿瘤在整个肿瘤领域约仅占10%，B淋巴细胞白血病占比更少，所以利用CAR-T细胞无法解决大部分肿瘤的临床问题。目前实体肿瘤细胞免疫治疗的难点非常多，最大的难点是肿瘤免疫微环境问题，肿瘤细胞非常聪明，可利用免疫抑制作用调控CAR-T细胞对它产生杀伤作用，甚至将CAR-T细胞变成朋友，最终促进肿瘤增长。难点之二是肿瘤异质性问题，所谓异质性，即指肿瘤有多种不同基因表达，同一肿瘤内不同区域、不同细胞的基因表达均不同，这就意味着如果单纯攻击一种肿瘤抗原，其他不表达或弱表达抗原的肿瘤细胞会出现免疫逃逸。难点之三是免疫细胞功能问题，免疫细胞如何进入实体瘤是非常关键的问题，因为T细胞产生杀伤作用的前提是直接与肿瘤表面的特异性抗原相结合，无接触则难以杀伤肿瘤细胞。难点之四，也是临床中最重要的问题——性价比。在美国的临床应用中，CAR-T细胞一次治疗费用为47.5万美元或37.5万美金，治疗成本居高不下。未来CAR-T细胞疗法在中国血液性疾病以及实体瘤中临床推广应用均会遇到很大困难，费用太高，患者和医保是否能够负担等这些问题均尚未得到解决。另外，T细胞识别需要靶点，很多研究正在明确实体瘤的有效靶点，在B淋巴细胞白血病中作用于靶点CD19疗效较好，目前在实体瘤领域尚未找到类似作用的靶点，未来还需要进一步探索。

仅靠目前的治疗方案无法有效解决五大难点，多种解决方案值得探索

张毅教授：实体瘤微环境免疫抑制是导致CAR-T细胞治疗实体瘤失败的重要原因，如何逆转肿瘤微环境中的T细胞功能障碍也是全世界很多科学家在前赴后继进行的工作，我们中心也围绕着肿瘤免疫微环境做了大量工作。针对肿瘤免疫微环境，目前最大的挑战是免疫抑制性问题，主要表现在2个方面：首先是肿瘤本身的免疫抑制性，它可以释放大量的免疫抑制因子和招募大量免疫抑制细胞来对抗CAR-T细胞对它的杀伤作用；其次，最新研究表明，肿瘤细胞可将机体内功能好的细胞转变为它的帮凶协助其发展，这也是目前肿瘤治疗中存在的较大问题。仅靠目前的治疗方案无法有效解决以上问题，既往使用的肿瘤浸润性淋巴细胞，包括目前的一代、二代甚至三代CAR-T细胞，或者非特异性免疫治疗手段都无法解决。未来值得探索的解决方案包括：第一，联合治疗策略，可联合放疗、化疗或抗血管生成靶向治疗；第二，针对肿瘤免疫微环境的抑制特性和机制，对CAR-T细胞进行多重基因修饰，使其能更好地克服免疫微环境异质性。第三，免疫治疗是把双刃剑，若过度修饰反而会对机体造成一定损害，如目前临床发生的细胞因子释放综合征等，或者PD-1抑制剂治疗相关严重不良反应，如心肌炎或胰腺炎等。要考虑到免疫平衡问题，免疫系统过分强大会导致机体细胞的损伤，未来的方向可能是重塑或者打造一个再平衡免疫系统，使患者降低或者衰退的免疫功能获得平衡，有效抑制肿瘤。目前全世界的科学家们都在进行这方面努力，可能未来3~5年内会出现突破性进展。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-晓栋

2020年12月09日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

实体瘤微环境免疫抑制是导致CAR-T细胞治疗实体瘤失败的重要原因。

2020年12月08日

黄丽琼

泉州德诚医院 | 肿瘤科

目前全球已掀起了研究CAR-T细胞疗法的热潮，但在实体瘤领域，目前CAR-T细胞疗法的相关研究仍然处于探索阶段。

2020年12月08日

孙恒鑫

聊城市茌平区人民医院 | 放射治疗科

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