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陈鹏教授：肺癌进入精准治疗时代，联合是趋势 | 全球肺癌关注月

2020年11月26日

来源：肿瘤资讯

世界肺癌联盟将每年的11月17日定义为“国际肺癌日”；同时今年的11月是第20个“全球肺癌关注月”。据统计，肺癌已成为全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。

对癌性浆膜腔积液来说病因治疗最为重要

人体有很多的浆膜腔，包括胸腔、心包腔和腹腔。肺癌导致的胸腔积液是非常重要的肿瘤并发症。人体的每一个器官都有重要的功能，胸部的胸膜是由两层很薄的膜组成，一层紧贴在胸壁上，一层靠近我们的脏器，其自身每天会有400到1000毫升的润滑液分泌，通过不断的分泌和吸收来保持动态的平衡。当癌症出现以后，这个平衡会被打破，正常的胸膜非常薄，一旦损伤就会产生大量的胸腔积液。

对癌性的浆膜腔积液来说，病因治疗是最重要的。大概十年前，我诊治的一位80岁老人，到美国探亲时突然出现了大量胸腔积液，紧急处理后搭飞机回国，到国内症状又反复且非常严重。这个患者经过诊断是肺癌并有驱动突变，口服靶向药之后胸腔积液自动消失了，患者还可以做买菜等基本的生活小事，所以针对病因的治疗是最有价值的。

但有些难治的肿瘤，胸腔积液产生的原因很多情况下是回流受阻，是压力的改变﹑物理性的原因。很多药物既能抗肿瘤又能改善这种现象，包括我国生产的内皮抑素，国外的贝伐珠单抗，以及比较敏感的化疗药物。除了物理因素，还有化学因素导致化学性的粘连，粘连本身是对于人体的损伤，但这个损伤会有利于胸水的控制，也是一种治疗措施。

对一些癌症我们是无法彻底解决的，但是有些癌症的症状是可逆的，像浆膜腔积液，即便没有好的治疗手段的患者，也可在医护人员操作下抽取积液，从而短期的改善患者的症状，相对的延长患者的生命。

基因检测在肺癌治疗方面发挥重要作用

随着医学的进展，尤其是肺癌的进展，以前认为如果治疗失败，最差的结果就是治疗无效﹑患者遭受痛苦﹑花费费用等等。但是现在我们看到有些精准的治疗，如果错误选择不但治疗是无效的，还会加重病情的发展。2018年我在国外发表综述就提到这一点，如大量使用的PD1抗体，错误的使用会导致患者病情加速发展。

我们看到美国的NCCN指南，从19年开始到今年已经逐渐的增加基因的数量，这些基因变异的患者是不能够使用免疫治疗的。今年国内的一个共识也明确提出，有驱动突变的患者一定不要在早期使用免疫治疗。以前如果有突变，我们早发现晚发现，患者都有机会治疗。目前这种状态下遗漏患者的基因变异，就可能导致患者接受错误的治疗，所以说基因检测是非常重要的。

随着基因检测能力的增强，覆盖范围的扩大，以前我们发现有常见突变，罕见突变，有的患者疗效好，有的患者疗效差，实际上都和突变的具体亚型，突变的丰度以及共突变的频率等等相关。基因检测对于绝大多数癌症患者，尤其是肺癌患者都是必需的。之前我有过这样的病例，患者经过检测是阴性的，那么口服了针对A基因的药物是无效的，当患者再次进展的情况下检测出B基因，采用药物治疗当天就有效，但很快又出现新的进展。

经过血液检测的补充，又发现了A基因，当把针对A基因和B基因的两种药物联用时，患者才获得了疾病的缓解，这也提示我们肿瘤本身天然的存在着时间和空间的异质性。对于有条件的患者，以及随着技术的改进﹑政府的支持，检测的成本会越来越低，很多患者都有可能从动态的检测当中获益，这两点我也发表了很多文章，大家有兴趣可以查阅。

使疗效突破性的提高是联合治疗最有价值的地方

有了靶点就可以使用靶向药物，现在越来越多的研究发现，当把不同的药物联用时会在一定程度上提高疗效，这是我们医学的一个进步。我们说进步有两种方式，一种是技术进步，一种是模式进步，这种联合使用并不是创新新的药物，而是改进药物的使用模式，属于一种模式创新。

但是我们要知道不一定所有的联合都是有优势的，这两年我也在做一些临床的研究，联合起来的话有几种现象，第一种就是1+1等于2，对于这种情况，除了一些急迫的患者外并不需要联合，先后进行两个治疗会达到和同时进行一样的效果，这样还会减少患者的身体负担。有时候1+1的效果甚至小于2，这样的联合是不能进行的。

而在临床当中，包括我做的研究，我们在努力寻找哪些患者是1+1大于2，甚至能够大于3大于4，如果这当中能够产生某种核变的化学性的反应，使得疗效获得突破性的提高，这才是我们采用联合治疗这种模式创新最有价值的地方。在联合治疗方面除了积极参与使用之外，还要考虑到联合治疗的疗效和它付出的相关代价，如果患者肿瘤只有一个点在驱动，用一种药就可以。当我们准确的掌握了肿瘤生长过程中每一个点的异常，我们甚至可以不只两种药，可以用几种药把所有的异常点同时进行调整和阻断，可能取得非常好的效果。

动态监测使肺癌治疗日益精准化、个体化

刚才我在第二个问题的病例当中也提到，那位患者只有组织标本和液体标本同时检测，才能发现两种不同的关键突变，疗效也证实了它的作用。血液检测会把身体所有的异常汇集到血液当中，包括循环肿瘤细胞（CTC）、游离DNA(cfDNA)﹑循环肿瘤DNA（ctDNA）和外泌体，这是非常重要的。

前年我在天津医科大学还申报做尿液研究的项目，不只血浆，很多的体液，甚至包括患者呼吸的气体都有助于进行肿瘤疗效的评价。通过一个完整的肿瘤异常信息的收集，再结合肿瘤局部的信息，来进行一个全面的甚至动态的检测，会有助于我们提高检测的能力，同时也更容易理解肿瘤的亚型丰度﹑共突变等等信息，给患者更好的治疗。

除了我们现在提到的常规液体检测之外，很多新发现的肿瘤靶点变异都是融合突变，包括ALK融合﹑ROS1融合﹑RET融合﹑NRG1、NTRK的融合。融合突变是指两种基因本身的片段都是正常的组织结构，因为某些异常情况结合在一起，从而转录出异常的RNA，产生异常的能够促进肿瘤增殖的蛋白质的一种突变。

如果我们在检测当中没有发现融合的状态，那两种片段本身都是正常的。现在的基因检测已经逐渐从DNA的水平过渡到同时检测DNA和RNA的水平，随着成本的降低，这种检测也会更加普及。伴随我们认识的增加，每种突变综合考虑起来都是独特的﹑和别人不一样的，很难找到两个完全一致的患者。这种情况下随着检测能力的提高，我们的治疗会越来越精准，越来越个体化，给患者量体裁衣，制定合理的治疗措施。