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【CDK4/6i学院】三阴性乳腺癌复发转移后，转移灶转变为HR+，一线靶向CDK4/6抑制剂治疗后肝转移病灶完全消失，PFS超过21个月

2020年12月03日

病例分享：浙江大学医学院附属第一医院王淑倩

点评专家：浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬

乳腺癌甾体激素受体（HR）是乳腺癌一个重要的预测及预后因素。临床实践与研究显示，乳腺癌转移灶HR表达常常与原发灶存在不一致，而部分受体状态发生变化的患者改变治疗策略可以改善疗效和预后。根据2020 最新发布的CSCO乳腺癌临床诊疗指南，对于激素受体阳性的乳腺癌患者，I级推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而肝转移等内脏转移的患者同样优先推荐。本文分享一例绝经前的局部晚期三阴性乳腺癌患者，术后复发转移灶病理转变为激素受体阳性，一线接受哌柏西利联合内分泌治疗，转移灶完全消失，无疾病进展生存期（PFS）超过21个月，目前仍在持续获益。

王淑倩教授

副主任医师

浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科

浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会青年委员会委员

斯坦福大学访问学者

病例介绍

一般情况

患者，女，43岁，已婚已育，未绝经，既往史无特殊。2017年4月因“发现右乳肿块1月余”于当地医院就诊。

专科查体

右乳9点钟方向，距离乳头约1cm，可及一大小约3cm * 3cm肿物，界欠清，活动度欠佳，表面皮肤无红肿或橘皮样改变。

影像学检查（B超）

右乳外侧大片低回声团，内可见数枚强回声斑。右腋窝探及多枚淋巴结样回声，较大者约1.8*0.8cm，皮髓质分界尚清。

手术及辅助治疗情况

2017-04 外院全麻下行：右乳癌改良根治术。术后病理提示右乳腺浸润性导管癌（WHO III级），T 6*2.2*1.8cm，LN 3/27，脉管内癌栓。免疫组化：C-erbB-2（0），Ki-67（40%+++），ER（-），PR（-）。术后病理分期为T3N1M0 IIIA级，TNBC型。

2017年4月至10月 EC-T方案化疗；2017年10月-11月常规放疗。每半年随访一次。

复发转移

2019年1月常规复查腹部B超提示肝转移，且PET-CT提示右肝下段低密度灶，符合肝脏内转移表现（2*2cm）。DFS 20个月。

肝脏穿刺病理：转移性乳腺癌。免疫组化：C-erbB-2（0），Ki-67（+20%），ER（+++80%），PR（++60%），GATA-3（+）。结果提示肝转移灶为激素受体阳性型。

图1. 2019年1月PET-CT复查：右肝下段低密度灶

一线治疗

2019年2月行双侧卵巢切除。2019年2月开始口服CDK4/6 抑制剂哌柏西利+来曲唑治疗。

2019.5.14、2019.8.14、2019.12.23，三次CT复查可见肝脏转移灶由1.9cm缩小至1cm，2020.8.29最后一次复查可见肝脏转移灶已完全消失，最终疗效评估CR，PFS＞21个月。

图2.一线治疗前后影像学比较

病例小结

患者为绝经前女性，首诊局部晚期乳腺癌，TNBC型，术后接受规范辅助治疗后复发，DFS 20个月。患者复发后表现为右侧肝脏下段低密度灶（2*2cm），肝脏穿刺的免疫组化提示为HR+/HER2-，查阅转移灶激素受体变化的相关文献及激素受体阳性乳腺癌的指南治疗推荐后，一线治疗选择靶向CDK4/6抑制剂+AI治疗，治疗3个月后肿瘤病灶缩小，10个月后达到了PR，18个月后复查肝脏转移灶完全消失，PFS超过21个月。目前仍在坚持治疗。

专家点评

傅佩芬教授

主任医师，外科学博士，硕士生导师

浙江大学附属第一医院乳腺外科主任

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医师协会乳腺癌精准专业委员会委员

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员

浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专家委员会副主任委员

这是一例绝经前的女性患者，首诊局部晚期三阴性，在经历规范化的手术和术后辅助治疗后复发，DFS 20个月。2019年患者出现复发转移，肝脏转移灶穿刺活检病理呈激素受体阳性，考虑到内脏转移的患者使用靶向CDK4/6抑制剂联合AI治疗获益更加明显，接受靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗，取得完全缓解，目前无进展生存期已超过21个月，仍在继续用药，持续获益。在这里患者的治疗过程中，有以下几点体会：

1. 经治后，乳腺癌原发灶与转移灶之间激素受体表达可能存在不一致情况，复发转移患者需要再次穿刺活检明确病理

乳腺癌在生物学特性上具有高度异质性，并依据分子分型进行分类治疗。不同分子亚型的乳腺癌其临床病理特征、预后、治疗策略和病情转归都各不相同，以分子分型为基础的治疗策略有效延长患者生存。然而，由于肿瘤内在的异质性以及其演进过程发生的变异，导致原发灶与转移灶间存在明显不同的生物学特征，临床上主要表现为转移灶各类受体表达的不一致。在一项全国多中心的晚期乳腺癌研究中，纳入了3295名患者，其中48%（1583名）

患者因肿瘤转移而重新活检，其中37.7%乳腺癌患者转移病灶的受体状态与原发肿瘤不一致。激素受体阴转阳的乳腺癌患者中，一线和二线治疗分别有7.4%和27.3%的患者选择内分泌治疗。结合本例患者在疾病进展后出现肝转移，转移灶穿刺病理提示为激素受体阳性，与原发灶的三阴性发生变化，后续治疗策略改变或许可能改善患者的疗效和预后。

2. 激素受体变化后，后续治疗策略应该如何选择

一些回顾研究显示，部分受体状态发生变化的患者改变治疗策略可以改善疗效和预后。一般认为，转移灶转阳性，则增加抗肿瘤治疗机会和方法，如果阳性转为阴性，说明肿瘤存在异质性，提示需要及时调整抗肿瘤治疗手段。根据2016年Journal of Clinical Oncology发表的一篇关于根据生物标志物指导早期浸润性乳腺癌女性患者全身辅助治疗决策的研究表明，若患者由原发性乳腺癌转变为转移性乳腺癌，后续治疗应该根据转移灶ER、PR和HER2状态，同时结合患者的具体状态决定是否更换治疗方案。结合本例患者，既往未接受过内分泌治疗，且不存在内脏危象等，一线使用标准治疗方案靶向CDK4/6抑制剂联合AI为最佳治疗策略。

3. 对于内脏转移的HR+乳腺癌患者，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线治疗优选

靶向CDK4/6i的优越疗效已经被多项RCT证实。例如在PALOMA-2研究中，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），两组的PFS分别是27.6月 vs 14.5月（HR 0.56；P＜0.0001）。因此，在2020 CSCO乳腺癌诊疗指南中，对于HR+晚期乳腺癌患者的治疗策略，将靶向CDK4/6抑制剂从II级推荐，提升至I级推荐。与此同时，在既往未经内分泌治疗的HR+绝经后晚期乳腺癌患者中将AI单药方案或氟维司群单药方案均调整为II级推荐。

另外，在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中靶向CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。PALOMA-2肝转移的亚组人群同样显示靶向CDK4/6抑制剂联合治疗降低疾病进展风险38%，肝转移亚组联合方案的中位PFS为13.7个月。一项纳入了PALOMA系列等7项研究的FDA汇总分析显示靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善肝或非转移患者的生存，而Flatiron等真实世界研究同样提示一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI显著延长内脏转移的OS。因此，本例患者一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合治疗，转移灶获得完全缓解，目前已获得了超过21个月的无进展生存期，获益显著，值得临床参考。

参考文献

1. Harris LN et al. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1134-50.

2. Gao JJ et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):250-260.

3. Turner NC et al. Clinical considerations of the role of palbociclib in the management of advanced breast cancer patients with and without visceral metastases. Ann Oncol. 2018 Mar 1;29(3):669-680.

4. Torres M, et al. Poster 327P. ESMO 2019.

5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南 2020.

责任编辑：Jo
排版编辑：Grace