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【CCO 2020】周清教授深度解读NSCLC靶向治疗耐药后治疗策略

2020年11月23日

来源：肿瘤资讯

EGFR突变和ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在靶向治疗后终会产生耐药，但耐药机制存在较大的异质性，不同酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要耐药模式有何差异?耐药后如何优化治疗策略？针对NSCLC靶向治疗耐药后治疗策略，2020年有哪些值得关注的研究新进展？未来有哪些新的发展方向？针对以上问题，广州召开2020 中国肿瘤学大会（CCO）期间，【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院周清教授进行了精彩解析。

周清

主任医师，博士研究生导师

广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长
广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任
广东省人民医院国家药物临床试验机构副主任
曾于美国科罗拉多大学留学深造，专业为肺癌多学科综合治疗
担任中国抗癌协会临床肿瘤学协会专业委员会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）秘书长
广东省临床试验协会（GACT）秘书长
广东省医师协会肿瘤专科医师会分第二届委员会委员
广东省医学会循证医学分会第二届委员会委员
国际肺癌协会（IASLC）奖学金评审委员会委员
国际肺癌协会（IASLC）成员
中国抗癌协会肺癌专业委员会（CSLC）成员
《肿瘤研究与临床》杂志编委

三代EGFR-TKI主要耐药模式不同，耐药后治疗策略存在差异

周清教授：一代、二代和三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）主要耐药模式的差异和耐药后治疗策略的选择是大家非常关心的话题。在过去的20年中，靶向治疗为早、中、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗均带来了极大改观，但耐药问题确实是无法避免的很重要的问题。无论使用哪一代EGFR-TKI，最终都会发生耐药，多年来我们也非常关注耐药机制，并进行了相关探索，取得了较多研究进展。一代、二代EGFR-TKI的耐药机制比较集中，以T790M为主，约占50%，当然还包括c-Met异常产生的耐药。针对这些耐药机制，后续治疗策略非常明确，例如，T790M耐药后可使用三代EGFR-TKI；c-Met扩增耐药后可联合使用MET抑制剂，这些都是比较成熟的克服耐药的模式。目前针对耐药机制比较明确的一代、二代EGFR-TKI，相对而言克服耐药的药物研发速度非常快，如三代EGFR-TKI很早已上市，目前也进行了较多MET抑制剂研究。以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI，其耐药机制不同于一代、二代那样集中，相对而言更复杂。虽然顺式或反式C797S、c-Met扩增、PI3K旁路激活等耐药机制比较明确，但没有一个耐药机制如T790M耐药占比大，可能尝试任何一种克服耐药的策略失败都比较大。所以我非常建议在三代EGFR-TKI耐药后，精准的克服耐药的策略是一定要做再活检，尤其是病理组织检测发现的阳性率肯定会高于血液检测。近期发表在JCO上的一篇三代EGFR-TKI耐药机制和耐药策略的综述建议三代EGFR-TKI耐药后一定要进行再活检，根据后面发现的不同的耐药突变情况，主要还是推荐联合治疗策略，如发现了BRAF或者RET突变，可使用原来的三代TKI联合新发现的新的驱动靶点抑制剂共同克服耐药。所以我认为一代、二代和三代EGFR-TKI的确有非常不一样的耐药谱，也有不一样的克服耐药的策略。

ALK-TKI耐药后的排兵布阵需根据临床具体情况进行选择

周清教授：一代、二代和三代ALK-TKI的研发故事还跟EGFR-TKI的还不太一样。当时三代EGFR-TKI奥希替尼的研发本身就是针对T790M耐药机制量身打造的，所以它能很好地克服T790M耐药。只不过后来确实因为其整体疗效也比较好，所以又从克服耐药策略的地位提升到用于一线治疗。但其实我们看到，所有的一代、二代和三代ALK-TKI药物，没有哪一种药物是专门为了克服耐药这样的概念，或者是为了某一个克服耐药的靶点去研发的。所以一代、二代和三代ALK-TKI，如何排序？谁能专门点对点地克服耐药？并没有这样一个非常明确的一对一的关系。而且我们也看到，无论一代、二代，还是三代EGFR-TKI，其实它在发生耐药的时候产生的所谓的二次突变，相对占比都是比较少，也比较杂，并不像EGFR-TKI有那么大的、绝对的一个占主导的T790M耐药板块，二次突变非常集中，克服耐药策略也非常明确。所以在克服ALK-TKI耐药时，再做活检有可能发现很多不同的二次突变，如L1196M、G1202R等，但不是说出现哪一个位点突变一定一对一地指向哪一种药。只不过我们看到，每一种药因为有不同的结构和不同的生物学活性，的确它对不同的二次突变也有不同的抑制活性。所以在ALK领域大家都知道有一张表，对照这张表，出现了哪些二次突变，哪一个的IC50值低一点，就选用相对IC50值更低的药物，低就表示它对这个位点克服耐药的程度好一点，当然这只是一个相对的指示，并不是一对一的绝对关系。在ALK-TKI耐药后，精准的克服耐药的策略还是建议做再活检，如果发现了特定的二次耐药突变，就去查查这张表，看看这张表当中后面的哪种药对这次突变的IC50值是最低的，可以做这样的尝试。但也可能做了二次活检什么都没发现，这种概率远远高于在EGFR-TKI当中做二次活检发现后续耐药机制的可能性。也就是说ALK抑制剂耐药后，相当多的患者其实是找不到克服耐药策略的，在这种情况下，我们也只能根据临床研究数据来选择。未来当我们有了劳拉替尼，毕竟劳拉替尼无论在克服耐药的IC50值上还是整体活性上确实是更好，所以可能劳拉替尼会成为更好的克服耐药的选择，也可能成为更好的一线治疗选择。所以其实对于ALK这个大家族，它的排序并不是非常稳定，只能根据临床具体情况去选择。

NSCLC靶向治疗耐药治疗研究新进展和发展方向

周清教授：其实我们看到，EGFR、ALK都是细胞表面上的受体，既往小分子TKI都是小分子穿透了肿瘤细胞膜，到达酪氨酸激酶区去阻断酪氨酸激酶区的ATP结合，然后导致下游的一系列信号被阻断，它的机制实际上都是要穿透肿瘤细胞到达酪氨酸激酶区。酪氨酸激酶区的肿瘤细胞也很聪明，它可根据不同药物不断地发生改变，有的发生二次突变，有的出现其他旁路激活，有的甚至干脆发生小细胞肺癌转化。“魔高一尺，道高一丈”，近几年，包括今年，在克服耐药领域的一个特别大的变化就是我们跳出了酪氨酸激酶区，重新回到受体外、回到胞外区。大分子单抗不需要进入细胞内，也不再针对酪氨酸激酶区，可直接在细胞外阻断受体的活性。也就是说，酪氨酸激酶区再发生T790M、C797S等二次突变，无论多复杂，都可以直接从外面进行一个丰度，即产生所谓的双抗作用。其实包括像强生开发的EGFR/c-Met双特异性抗体JNJ-372，并不是一定要出现c-MET扩增才有作用，酪氨酸激酶区出现C797S这些难治性耐药靶点突变，它都一样是有作用的。这种克服耐药的理念完全跳出了酪氨酸激酶区，所以我觉得双抗是特别有前景的，不仅是在其本身的疗效，还包括克服耐药的策略上。目前双抗的研究非常火爆，除了JNJ-372，我国制药企业也都在生产不同的双抗，不再紧盯酪氨酸激酶区，因为酪氨酸激酶区越来越复杂，随着肿瘤的发展已经不再是单一的改变，旁路也活化得越来越明显，所以跳出酪氨酸激酶区，完全在胞外进行阻断，未来甚至双抗内外夹击这种方式都有可能发生。所以在EGFR领域，毕竟它是最前沿的靶点，目前双抗应该是非常有前景的新的克服耐药的手段。

目前四代TKI克服耐药机制的研究还是回到了酪氨酸激酶区，当然四代TKI既然再回到酪氨酸激酶区，那就一定是有针对性的。一定是针对T790M、C797S等特定的空间结构再量身定制的，就像当年我们根据T790M耐药机制量身定制奥希替尼一样，现在我们根据T790M和C797S耐药再量身定制四代TKI，这些药物目前也已经进入临床。既然有特定的空间结构，所以一定要选择特定的人群，因此四代TKI的适用人群就相对比较窄、比较精准，但是也可能在这个特定人群中取得非常好的效果。“魔高一尺，道高一丈”，相互促进，循环发展，所以我们与肿瘤的斗争也是非常有意思的研究过程，我自己也很幸运作为肿瘤科医生在这个过程当中见证了整个时代的发展。希望随着这些药物研究的进展，让驱动基因阳性的NSCLC患者能够有更好的治疗效果。

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie

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