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CheckMate 238：4年随访结果，纳武利尤单抗对比Ipilimumab辅助治疗术后Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤

2020年11月18日

编译：于清清济宁市第一人民医院

来源：肿瘤资讯

合并危险因素的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者术后5年复发率达50%-80%，且大部分Ⅲ期患者于3年内复发，此类患者均应于术后接受辅助治疗。2017年12月，FDA 批准NIVO用于淋巴结转移或远处转移的黑色素瘤患者经手术完全切除后的辅助治疗。CheckMate 238研究对比了NIVO（3 mg/kg）和IPI（10 mg/kg）对ⅢB-C/Ⅳ期黑色素瘤患者的辅助治疗，此前此研究公布了3年研究数据结果，今年9月该研究公布了4年随访结果，显示NIVO的无进展生存期更长，3/4级不良事件的发生率更低。

研究背景

CheckMate 238研究对比Nivolumab（3 mg/kg）和Ipilimumab（10 mg/kg）对合并危险因素的III B-C/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗，中位随访时间为19.5个月的结果表明，NIVO组复发或死亡风险较IPI组下降了35%（HR = 0.65；97.56% IC：0.51-0.83；P < 0.001），12个月无复发生存率分别为70.5% (95% CI 66.1%-74.5%)和60.8%（56.0%-65.2%），随后报道的3年无复发生存率分别为58% vs. 45%。且NIVO组中治疗相关3/4级不良事件发生率仅为14.4%（65/452），而IPI为45.9%（208/453）。本文更新了CheckMate 238研究的无复发生存期和无远处转移生存期的4年随访结果及其亚组分析结果。

研究方法

此项多中心双盲随机对照3期临床试验在25个国家的130个学术中心、社区医院和癌症中心进行。主要纳入标准包括：根据AJCC(第7版)标准临床分期为Ⅲ B-C期或Ⅳ期黑色素瘤，年龄在15岁及以上，ECOG评分为0或1，经组织学证实有区域淋巴结的转移恶性黑色素瘤，可手术切除的远处转移灶，有或无淋巴结浸润的移行转移。随机分组12周内完成Ⅲ B-C期或Ⅳ期恶性黑色素瘤完全切除。可切除的脑转移、粘膜或骶骨转移的恶性黑色素瘤亦纳入本研究。基线实验室评估包括完整的血细胞检查、肝功能检测、血尿素氮或血清尿素浓度、肌酸、钙、镁、钠、钾、氯、乳酸脱氢酶、葡萄糖、淀粉酶、促甲状腺素和游离甲状腺素检查。主要排除标准包括眼部黑色素瘤、自身免疫性疾病史、患其他恶性肿瘤且无完全缓解3年以下、全身使用糖皮质激素、恶性黑色素瘤完成治疗6个月以上（治疗不包括辅助干扰素）。治疗方式，NIVO组：3 mg/kg，2周1次；IPI组：10 mg/kg，3周1次，4周期后每12周给药1次。总治疗时间最长为1年，或至疾病复发、毒性不耐受。参考CTCAE 4.0评估治疗相关不良反应，本研究采用的评价指标为晚期紧急治疗相关不良事件（即在末次治疗100天以后患者自愿报告的不良事件)。研究的主要终点为无复发生存期，次要终点包括总生存期、安全性和耐受性，以及基于PD-L1表达的无复发生存期评估。

表1.基线评估

结果

2015年3月30日至11月30日，906例患者随机（1:1）分为NIVO组（n = 453）和IPI组（n = 453）。NIVO组的中位治疗周期为24.0 (IQR 12.5-26.0)，IPI组的中位治疗周期为4.0(3.0- 6.0)。数据截止2020年1月30日，NIVO组患者进行了至少4年的随访（中位时间：NIVO组为51.1个月，IQR 41.6-52.7)；IPI组为50.9个月36.2-52.3） (图1)。在ITT人群中，NIVO组的中位无复发生存期为52.4个月(95% CI 42.5 -未达到)，IPI组为24.1个月（16.6-35.1）；P = 0.0003（图2A）。亚组分析结果显示，NIVO组在PD-L1不同水平的无复发生存率均高于IPI组，而两组中PD-L1较高表达者的无复发生存率更高（例如≥1% vs. <1%，或≥5% vs. <5%)。在预设的复发模型分析中，两组复发的形式相似，最常见的是远处转移。根据多重比较分析结果显示，除了淋巴结转移，Ⅲ B-C期患者主要初始远处复发位点为肺、肝及脑转移，而Ⅳ期患者为皮肤、脑及肺转移。

图2.无复发生存期（A）、无远处转移生存期（B）及总生存期（C）的Kaplan-Meier分析

NIVO组未达到中位无远处转移生存期（95% CI： 52.4 -未达到），IPI组为52.9个月（42∙4 -未达到）（HR= 0.79；95% CI 0.63-0.99；图2 B)。4年无远处转移生存率分别为59.2% (95% CI：53.7% – 64.2%)，和53.3%(47.7%–58.5%)；HR = 5.9% (95% CI：2.8%-10.7%)。两组的中位总生存期均未达到，ITT人群中NIVO对比IPI分层HR为0.87 (95% CI：0.66-1.14；P = 0.31) (图2C)。

图3. 48个月无复发生存期患者的亚组分析

两组治疗相关的不良事件发生率分别为4%（18 /452）和6%（25/453）（表2）。NIVO组的3~4级不良事件为腹泻、糖尿病酮症酸中毒和肺炎（各1例）。IPI组为结肠炎（2例）、腹泻、黄斑丘疹、脂肪酶升高、骨髓衰竭、免疫性血小板减少性紫癜、皮疹和继发性肾上腺皮质功能不全（各1例）。

表2.晚期紧急治疗相关不良反应

结论

在至少4年的随访中，nivolumab仍然是高危黑色素瘤患者术后的有效辅助治疗，其安全性特征比ipilimumab更易耐受。据报告，与活性对照药物ipilimumab相比，nivolumab可持续改善无复发生存期、无远处转移生存期和毒性。在具有临床意义的患者亚组中观察到了nivolumab的持续获益。发生的总生存事件少于预期，组间未发现总生存期的显著差异，ipilimumab组接受后续全身治疗的患者更多。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

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