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【丁培荣教授专访】遗传性肠癌基因型指导的手术及随访策略

2020年11月10日

作者：李原、丁培荣广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会中山大学肿瘤防治中心遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队

来源：肿瘤资讯

遗传性肠癌分为息肉病型与非息肉病型，其中分别以家族性腺瘤性息肉病和林奇综合征最常见。遗传性肠癌因为有明确的致病基因，因而对它们的研究也较为深入。精准医学提倡肿瘤的个体化治疗。下面我们就总结一下基因型指导下遗传性肠癌的手术及随访策略。

一、家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（FAP）临床亚型的共同特征为结直肠腺瘤性息肉，由于其恶变率高，因此，目前临床上对于FAP的结直肠腺瘤性息肉仍主要采取外科手术治疗，以避免结直肠癌的发生。FAP的手术方式大致有3类：全大肠切除术（TPC）联合回肠末端造瘘术、TPC联合回肠储袋肛管吻合术（IPAA）和全结肠切除术（TAC）联合回肠直肠吻合术（IRA）。具体的治疗需要结合患者的发病风险、年龄、临床症状等多方面进行考量。其中，肿瘤的基因型也是手术的重要参考因素。经典型FAP的APC基因突变主要位于第178~309号和第409~1580号密码子。临床表现为发病年龄更早、息肉数目更多的广泛性FAP（Profuse FAP），其基因突变位于第1250~1464号密码子。APC基因突变位于564~1751号密码子的患者伴发胃及十二指肠息肉的风险显著增加；311~1465号密码子突变者易伴发先天性视网膜色素上皮细胞肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）；141~1751号密码子突变与肝母细胞瘤发病风险相关；而140~1309号密码子突变与甲状腺癌发病风险相关。如下图所示：

荷兰的息肉病注册研究分析了87例接受全结肠切除的经典型FAP患者，其中72例患者APC突变位点在1250密码子上游（A组），15例患者突变在此位点下游（B组）。术后20年，直肠癌累积发病率约12%。二次手术风险方面，B组显著高于A组（RR 2.7，P<0.05）。因此，对于APC基因突变位点位于1250号密码子上游的患者，可选择全结肠切除（TAC），这样无需造瘘，又能保留较好的肛门功能，同时对排尿功能、性功能也影响较小。对于APC基因突变位点位于1250号密码子下游的患者，建议全大肠切除（TPC）。这样虽然对生活质量影响较大，但是可以避免较高的直肠肿瘤发病风险。FAP患者第二高发的肿瘤风险是硬纤维瘤病，尤其是接受过腹部手术、有家族史的患者。APC的突变类型同样会影响硬纤维瘤病的发病风险。一个多中心的队列研究显示，APC基因第1444号密码子下游突变（总发生率约9%）的患者硬纤维瘤发病风险明显升高（OR 3.0；P< 0.0001）。研究显示，腹部手术是腹腔硬性纤维瘤的诱因，因此对APC基因第1444号密码子下游突变的患者及有腹部硬性纤维瘤家族史的患者，预防性结直肠手术的时间建议尽量推迟。

二、Lynch综合征

Lynch综合征（LS）是MMR基因（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）发生胚系突变引起的一系列临床综合征，其中以肠道肿瘤最为常见。下表总结了LS患者的全身肿瘤发病风险。

从表中我们可以看到，不同基因突变引起的Lynch综合征会有不同的肿瘤发病风险，即使是同一类肿瘤，其好发年龄也不尽相同，这就是所谓的不同基因型的表型不同。因此LS的总体管理原则是基因型指导表型管理。下表总结了LS的具体管理方法：

符合Lynch综合征诊断的患者，如果已发现结直肠腺癌，那么外科治疗有以下两种选择：（1）结肠肠段切除加每1~2年肠镜检查；（2）全结肠切除或回肠直肠吻合术（IRA）加直肠监测。切除范围要根据突变类型、年龄、伴发病、是否有条件接受规律随访及患者个人意愿进行个体化决策（参考前文：林奇综合征结直肠癌应该怎样决定肠管切除范围？）。对于女性Lynch综合征患者的治疗，考虑到其子宫内膜癌和卵巢癌的发生风险显著高于普通人群，因此，推荐其完成生育后行预防性子宫和双附件切除手术，或在施行其他腹部手术时切除子宫及附件，特别是对于家族中有子宫内膜癌或卵巢癌病史者。

基于携带MLH1或MSH2基因突变的患者结肠癌发生风险较其他型高，那么是否这些患者应该优先考虑全结肠切除？目前来看，这种通过基因型指导的手术策略尚不成熟，也没有临床证据支持。尤其随着免疫治疗时代的来临，林奇综合征对PD-1抗体治疗的反应率高，疗效较好，外科医生有了更多的“武器”来对付这一类型肿瘤，也更有“底气”为患者保留更多的结肠。

责任编辑：Linda
排版编辑：肿瘤资讯-WY