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化繁为简！朱向帜教授谈安罗替尼联合全脑放疗在肺癌脑转移中的探索

2020年11月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

安罗替尼是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，目前已经在国内获批用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、复发难治性小细胞肺癌（SCLC）和晚期软组织肉瘤的治疗，并得到中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的权威推荐。在肺癌领域，不论是ALTER0303研究，还是ALTER1202研究，均证实安罗替尼能够为患者带来显著获益，包括对于伴有脑转移的患者。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，江苏省肿瘤医院朱向帜教授团队报告了安罗替尼联合全脑放疗治疗晚期NSCLC伴多发脑转移患者的前瞻性Ⅱ期临床研究结果，初步证实了该治疗模式的安全性和抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】近期有幸采访到朱向帜教授，介绍该研究开展的背景及研究成果。

朱向帜教授

江苏省肿瘤医院放疗科副主任医师
南京医科大学硕士生导师
中华医学会放射肿瘤学分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会委员
江苏省抗癌联盟肺癌专业委员会委员
曾于IJROBP及中华系列杂志发表论著多篇

抗血管生成治疗联合放疗治疗脑转移或可发挥增效减毒作用

朱向帜教授：脑部是肺癌常见转移部位，肺癌脑转移占恶性肿瘤脑转移的40%～50%。在首次确诊时，10%～20%的肺癌患者即有脑转移，在整体病程中，40%～50%的患者会发生脑转移。随着新的治疗方法，如靶向治疗、免疫治疗的出现，肺癌生存期不断延长，脑转移发生概率也不断增加。20年前脑转移的治疗非常简单，主要是全脑放疗，只有少数患者能接受手术治疗。近年随着立体定向放疗、靶向治疗、抗血管生成治疗的出现，全脑放疗在脑转移治疗中的地位逐步下降，但仍是治疗的基础。

应用抗血管生成药物治疗脑转移一直以来是富有争议的话题，过往有研究发现贝伐珠单抗可能对脑转移的治疗能够发挥一定的作用，一些荟萃分析结果也显示抗血管生成治疗可以在脑转移的治疗中发挥作用。安罗替尼作为小分子多靶点抗血管生成创新药物，临床试验的结果显示其对脑转移有明确治疗作用，对改善脑转移症状、提高症状缓解速度有很大帮助，其主要作用机制包括促使脑部肿瘤血管正常化，减轻脑水肿。放射治疗是物理治疗方法，本身会引起脑部水肿，因此抗血管生成治疗与放疗联合，在减毒方面具有积极意义。此外，抗血管生成治疗的促血管正常化，可能还会起到放疗增敏作用。因此二者联合治疗脑转移可能发挥增效减毒的协同作用。

安罗替尼联合全脑放疗用于NSCLC多发脑转移患者具有良好安全性和抗肿瘤活性

朱向帜教授：2020年ESMO年会上，我们报告了安罗替尼联合全脑放疗治疗NSCLC多发脑转移的前瞻性Ⅱ期临床研究，该研究拟入组28例患者，ESMO年会上报告的是入组20例患者的初步结果，后续我们还会进一步完善数据。正如前面所介绍，这项研究的开展是源于安罗替尼作为抗血管生成药物，与放射治疗联合有增效减毒的可能。但安罗替尼在晚期NSCLC治疗中的Ⅲ期临床研究中入组的脑转移患者数并不多，而且抗血管生成药物治疗脑转移的研究证据也不充分，尤其是抗血管生成药物是否会增加颅内出血的问题也未能明确。

本项研究开展前，在我们的临床工作中，一些病例已经提示安罗替尼在肺癌脑转移患者中的治疗作用，这也是促使我们开展本项研究的推动因素之一。此外抗血管生成治疗和全脑放疗联合的研究仍是空白，该治疗模式对驱动基因阳性晚期NSCLC患者接受靶向药物治疗耐药后发生的脑转移，尤其是多发脑转移更具意义。单纯全脑放疗的中位颅内无进展生存期（IPFS）只有5个月左右，因此提高全脑放疗疗效具有重要意义。既往有研究曾尝试厄洛替尼联合全脑放疗，但以失败告终。

我们的研究采用前瞻性设计，并预期安罗替尼联合放疗能够将中位IPFS提高到9个月。此次ESMO会议上报道的初步结果显示，安罗替尼联合全脑放疗6个月的脑部疾病控制率达到87.5%，大部分患者未出现颅内复发，中位IPFS尚未达到。根据现有结果推测，研究极有可能达到预设的9个月的中位IPFS，取得阳性结果。这个方案还有一个非常大的优点，就是简单方便，大家知道肺癌的治疗方法很多，但多数需住院治疗，在今年疫情期间不少患者的治疗受到了影响，但本研究方案非常方便，放疗疗程约两周，随后的时间里患者可以在家服药，极大地缩短了患者住院时间，提高了生活质量，所以参与研究的患者依从性都很好。

临床案例力证安罗替尼疗效，未来潜力值得深挖

朱向帜教授：安罗替尼是一款国内自主研发的新药，江苏省肿瘤医院是其上市前临床试验的研究中心之一。我有一例78岁的老年患者入组了安罗替尼的上市前临床试验，该患者驱动基因阳性，接受过第一代和第三代EGFR TKI治疗后耐药，胸膜转移灶不断增大，患者因为高龄不能耐受化疗，因此后续入组了安罗替尼的临床试验。患者口服安罗替尼治疗，胸膜病灶得到非常好的控制，患者口服安罗替尼治疗时间长达两年半，病灶一直为稳定状态，直到3个月前，病灶才重新开始生长，安罗替尼的疗效出乎我个人的意料。

安罗替尼目前已经获批用于既往接受过至少2线化疗的NSCLC患者的治疗，其疗效肯定，毒性亦可接受，临床应用顺利，因此我个人非常乐于将安罗替尼推荐给适合的患者。在临床工作中，我还遇到过一例肺癌脑转移患者，患者由120急诊送入院，状态很差，无法进行言语交流和活动。患者既往接受培美曲塞联合铂类和贝伐单抗治疗无效，甘露醇联合糖皮质激素脱水治疗无效。由于恰逢十一长假，我们非常担心患者病情会进一步恶化，因此综合考虑后给予安罗替尼治疗。患者口服安罗替尼4小时后就可以坐起并进行有效的交流，说明安罗替尼对于减轻脑水肿有着非常强的作用，因为4个小时的时间内肿瘤不可能消退，但脑水肿在有效治疗后是可以消退。通过上述案例，我个人认为安罗替尼在肺癌及肺癌脑转移的治疗上有进一步深挖的潜力。

免疫+抗血管生成治疗+放疗用于肺癌脑转移值得探索，但同样需要慎重考虑

朱向帜教授：当前研究最为火热的毫无疑问是肺癌免疫治疗，从2018年中国免疫治疗元年至今，仅仅2年时间，免疫治疗已迅速深入到临床实践中。免疫联合抗血管生成治疗目前虽然欠缺大型临床研究数据，但小样本研究和临床经验提示，免疫联合抗血管生成治疗疗效确切。免疫联合放疗同样也是热门话题，作为放疗科医生，我认为免疫联合放疗代表着未来的方向，但应注意的是放疗在增加免疫治疗疗效同时，可能也会增加免疫治疗毒性，如何平衡获益与毒性是要思考的问题。

我不认为将所有的治疗手段叠加就一定是最好的治疗模式，任何治疗都必须要考虑患者的承受能力。免疫+抗血管生成治疗+放疗的治疗模式是有可能实施的，但步伐要适当放慢。目前安罗替尼联合全脑放疗的研究显示，在全脑放疗基础上使用抗血管生成治疗安全有效。那么下一步可以尝试安罗替尼联合免疫治疗多发脑转移，因为现有研究显示免疫治疗对脑转移有效，但只是中规中矩，而不是惊艳，因此通过联合后是否有惊艳的结果值得期待。

免疫+抗血管生成治疗+放疗的联合需要慎重，因为放疗和免疫治疗联合会增加毒性，如胸部放疗和免疫治疗联合应用时可能会增加放射性肺炎的发生，同理免疫+抗血管生成治疗+放疗是否增加脑部损伤也有待明确。临床研究设立之前的安全性问题，需要反复琢磨，或许转变一下研究思路可能同样会取得良好结果，如免疫联合抗血管生成治疗后，在合适时机序贯脑部放疗，在安全有效的基础上再考虑免疫+抗血管生成治疗+放疗的同时应用，这样才是负责的、相对严谨的研究态度。

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace