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推动肺癌慢病化进程，王哲海教授畅谈ALK阳性NSCLC的精准检测与治疗

2020年10月29日

来源：肿瘤资讯

随着分子生物学、检测技术的发展，检测理念的提升，根据患者的驱动基因突变情况划分为不同的分子亚型，给予个体化精准靶向治疗，肺癌患者的生存时间有了长足的进步。间变性淋巴瘤激酶（ALK）作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用为ALK阳性NSCLC带来巨大的生存获益。【肿瘤资讯】近期有幸采访到山东省肿瘤医院王哲海教授，畅谈基因检测的重要性，介绍ALK融合基因的检测方法和ALK阳性NSCLC的治疗现状。

王哲海教授

主任医师

CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员

中国医院协会精准医疗分会副主任委员

中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委

中国医师协会肿瘤医师协会常委

中国医师内科培训专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委

山东抗癌协会常务理事

山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

山东省癌症中心副主任

山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长

山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任

基因检测贯穿肺癌治疗前后，其重要性不言而喻

王哲海教授：目前晚期NSCLC已经有四大有效的治疗手段，传统化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗，以及靶向治疗，同时临床实践中也愈加强调个体化精准治疗。精准检测、明确的分型，是个体化治疗的前提。近10余年来的研究发现，70%～80%的肺腺癌存在驱动基因，给予针对性的靶向药物让患者的生存时间得到大幅度提高，而通过基因检测确定突变靶点是肺癌靶向治疗的基本前提，基因检测的重要性不言而喻。

目前国内外指南均推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者，应在诊断时常规进行EGFR基因突变、ALK融合基因、ROS1融合基因检测，同时建议对不吸烟的肺鳞状细胞癌，在组织样本较为充分时也进行EGFR基因突变检测。此外，除了在诊断时进行基因检测外，在整体治疗过程中也需要进行动态基因检测，观察基因突变状态的变化情况。因为在治疗过程中，肿瘤基因会发生变化，包括新的基因突变的出现，基因分布的变化等，通过动态检测，有利于判定药物疗效，同时有助于对耐药机制的探索。

另一方面，目前临床实践中也希望通过NGS检测更多的基因，以判断是否存在驱动基因同时合并其他基因改变的共突变情况，根据不同的驱动基因突变选择不同的药物，或者是以靶向药物为核心的不同治疗方式。整体而言，在NSCLC的治疗中，基因检测很重要，只有基因检测后才能开展靶向治疗，通过动态检测有助于对耐药情况、疗效进行评估。

ALK融合基因的检测人群和方法

王哲海教授：ALK融合阳性NSCLC是肺癌非常重要的亚型之一，ALK融合基因也被称为“钻石突变”，尽管发生率较低，但ALK阳性NSCLC患者接受靶向药物治疗的疗效非常好，很大一部分患者能够获得长期生存。我国肺癌患者基数大，因此ALK阳性NSCLC的患者数其实并不少，临床实践中需要应用好相关检测手段，以便发现更多的ALK阳性NSCLC患者。

2019年12月，《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》在《中华病理学杂志》正式发表，相较于2013年发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013版）》，新版专家共识中进一步扩大和明确了需要进行ALK融合基因检测的人群，将检测方法从原来的3种扩大到4种。新版共识指出，ALK融合的状态检测对可手术或或不可手术的NSCLC患者均有意义，强烈推荐经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者，不管其分期，均需进行ALK融合基因检测。除肺腺癌患者外，共识也推荐非腺癌的晚期NSCLC患者进行ALK检测。

既往一系列的研究证实，ALK阳性晚期NSCLC患者接受ALK TKI治疗能够取得非常好的治疗效果，而做好ALK融合基因的检测是治疗的前提。目前推荐的检测方法包括Ventana-D5F3、IHC、FISH、RT-PCR、NGS，四种技术平台均具有较高的灵敏度和特异度，具有各自的优势，但也各有其需要注意的事项，另外四种方法在经济花费、检测周期等方面也存在差异，临床实践中需要根据各种检测方法的特点、患者情况进行合理选择。最后在检测标本方面，不论应用何种检测方法，通常优先推荐使用肿瘤组织标本，但需要注意的是，如果肿瘤组织标本保存时间过长（3 年以上）或前处理不规范可能影响结果。另外如果无法获得肿瘤组织标本，可以使用细胞学标本，或者尝试使用血液或脑脊液进行检测，当前液体活检技术也在不断发展。

“1+2”序贯治疗模式为ALK阳性NSCLC带来超过7年的长生存

王哲海教授：ALK融合阳性NSCLC的发生率在5%～7%，更常见于年轻、不吸烟的女性患者。考虑到我国庞大的人口基数，同时肺癌是最常见的恶性肿瘤，因此实际上我国ALK阳性NSCLC的病例数要远超其他国家。2007年日本学者首次在NSCLC中发现ALK融合基因，后续针对该靶点进行研究，2011年，克唑替尼作为全球第一个小分子ALK、ROS1多靶点口服抑制剂在美国获批上市。ALK TKI的研发非常迅速，后续第二代和第三代的药物先后获批上市，使得ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间得到显著延长。克唑替尼在临床实践中应用时间最长，研究数据也非常丰富，来自法国、日本、美国的多项真实世界研究证实，一线接受第一代药物克唑替尼治疗后序贯后代ALK TKI治疗，中位总生存期已经超过7年。将第一代、第二代、第三代药物进行合理布局和应用，是ALK阳性晚期NSCLC全程管理的重要内容，也期待未来能够观察到更多的长生存数据，为临床实践提供指导。

克唑替尼临床获益明显，让很多患者回归正常生活与工作

王哲海教授：克唑替尼在国内已经上市多年，其为患者所带来的临床获益相信大家均有很多体会，有令人印象深刻的典型案例，在我个人的临床诊疗工作中同样如此。既往有一位30多岁的女性患者，双肺转移，临床分期为Ⅳ期，经过基因检测，发现合并ALK融合基因，后续接受克唑替尼治疗，肿瘤完全消失，截至目前生存时间已经超过5年，同时拥有着非常好的生活质量，能够正常生活和工作。其实像上述的案例，在临床实践中是非常多的。当前肺癌的治疗发展迅速，对于ALK阳性晚期NSCLC患者，有很大机会能够活过8年，甚至10年，同时保持很好的生活质量，我们期待晚期NSCLC能够转化为慢性病，尽可能提高潜在的治愈率。

从四大方面着手，以期让患者获得更好的生存获益

王哲海教授：ALK阳性晚期NSCLC患者已经取得很好的生存获益，但是我们仍然希望能够为此部分患者带来更大的生存获益。如何使此类患者的获益更大？

首先非常重要的一点是一线治疗药物的选择，患者能够获得长期生存，并不是单纯某一个药物所决定的，但在某一阶段，可能是第一代药物占优势，或第二代药物占优势。从整的治疗而言，用药的策略选择，药物使用的先后顺序是临床需要重点关注的，就目前而言，一线使用克唑替尼序贯后代ALK TKI的治疗模式所拥有的长期生存数据是最为充分的。

第二方面，药物耐药是所有分子靶向药物所面临的共同问题，临床实践中，我们主要从临床症状恶化、影像学进展两方面判断是否发生耐药，影像学进展是判断耐药的黄金标准，是被普遍认可的。虽然某些分子标志转阳或拷贝数增加可做为提示，但主要还是依靠临床特征进行判断。一线克唑替尼耐药后，不需要进行基因检测便可以接受第二代或第三代ALK TKI治疗，而当第二代药物一线治疗失败后，目前国内临床医生其实较为缺乏相关的耐药数据，后续治疗更多的以化疗为主，因此对耐药机制的分析，开发相关的药物也是值得关注的内容。未来需要通过基因检测，根据检测结果选择更加有效的后续治疗药物。

第三方面，出现耐药后应该考虑尽早及时换药，这对于肿瘤的控制、患者临床症状的改善及生活质量的提高都有积极意义。好的分子靶向药物应该在疾病初期就积极应用，而不是等到多线复发后才考虑使用。随着疾病进展，肿瘤细胞的遗传学背景会有较大的变异，分子靶向药物的疗效会受到干扰。

最后，目前肺癌的治疗方式多种多样，不同的治疗方式作用机制不同，在靶向治疗的基础上，与其他治疗手段联合，合理科学地综合应用各类治疗手段将会提高疗效、减少毒副作用、延长患者生存，这也是未来肺癌治疗中非常重要的探索方向。

仅供医学专业人士阅读参考

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace