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【丁培荣教授专访】林奇综合征可以表现为pMMR吗?

2020年10月27日
作者:洪志刚、丁培荣 广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会中山大学肿瘤防治中心遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队
来源:肿瘤资讯

林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌综合征,占所有结直肠癌的2%~4%。它是由4个错配修复(MMR)基因(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)之一或者EPCAM基因胚系突变导致的。这些患者还有一个重要的特征, 那就是肿瘤组织免疫组化表现为dMMR,即至少有一个MMR蛋白表达阴性。相反,pMMR患者一般无MMR基因突变。本文将探讨的问题就是,林奇综合征是否可以表现为pMMR?

为什么林奇综合征表现为dMMR

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的蛋白质产物能够组成异二聚体复合物,这些复合物在DNA修复中起关键作用。首先是MSH2-MSH6(MutSα)形成的复合物识别并结合到单个错配的核苷酸碱基对,或小的插入缺失异常位点,随后第二个异二聚体复合物MLH1-PMS2(MutLα)与MutSα结合,并募集核酸外切酶-1,触发对错配DNA附近新合成的长DNA补丁切除修复。而MMR缺陷(dMMR)会导致基因突变的快速累积和超突变,并最终引起癌基因的突变形成肿瘤。

林奇综合征是否可以表现为pMMR

既往有研究报道在林奇综合征患者中,大约有6%的患者是表现为pMMR,且这些基因突变类型大多为错义突变。但是也有学者发现,这些患者除了错义突变还存在少部分截短突变,对于错义突变可能的解释,是因为它们能够产生具有抗原性的无错配修复功能蛋白,所以免疫组化表现为pMMR。这些迹象表明,在林奇综合征患者中存在pMMR表型。

这种现象对临床实践有重要的指导价值。当患者临床表型高度怀疑为林奇综合征时(如有典型的家族史、发病年轻、多原发结直肠癌,或者多原发林奇综合征相关肿瘤等),即使免疫组化表现为pMMR也要考虑行MMR基因的胚系突变检测以免漏诊。

林奇综合征表现为pMMR时对PD-1抗体治疗有没有效

目前并无针对这个问题的专项研究,但是本研究团队一项研究显示当林奇综合征患者的肿瘤组织表现为pMMR或MSS时,即使是TMB-H,对PD-1抗体治疗的疗效都不佳。

总结

林奇综合征是由错配修复基因突变导致的遗传性综合征,且该患者人群的肿瘤组织具有dMMR表型特征。但是研究发现,少数林奇综合征患者存在pMMR表型,这可能是表达的蛋白保留抗原性但缺乏错配修复功能的结果,他们的致瘤机制还需要进一步的研究。

责任编辑:肿瘤资讯-Linda
排版编辑:肿瘤资讯-WY

评论
2021年03月17日
王佳
触发对错配DNA附近新合成的长DNA补丁切除修复。而MMR缺陷(dMMR)会导致基因突变的快速累积和超突变,并最终引起癌基因的突变形成肿瘤。
2021年02月09日
崔越
邢台市第一医院 | 肿瘤内科
谢谢
2020年11月10日
张庆民
胜利油田中心医院 | 肿瘤科
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