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呼吸肿瘤大夫之所见——周承志教授谈驱动基因阴性晚期NSCLC的双免疫治疗

2020年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，第五届湖湘肿瘤防治高峰论坛暨中国肿瘤防治联盟湖南省联盟分论坛顺利召开，众多肿瘤领域专家齐聚一堂，分享交流最新研究进展和对临床实践的思考。免疫治疗时代，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研究进展日新月异，免疫检查点抑制剂丰富了驱动基因阴性晚期NSCLC患者的治疗选择，极大地改善了患者的生存获益。【肿瘤资讯】采访到广州医科大学附属第一医院的周承志教授，就驱动基因阴性晚期NSCLC的双免疫治疗畅谈呼吸肿瘤大夫之所见。

周承志

博士、主任医师、硕士研究生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸疾病国家医学中心，呼吸疾病国家临床研究中心，呼吸疾病国家重点实验室呼吸五区（肿瘤一区）主任/肿瘤中心主任助理
在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”的肺癌全程管理理念
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员
广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员
广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长
广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

CheckMate 227和CheckMate 9LA两项研究解读

周承志教授：在驱动基因阴性晚期NSCLC一线双免疫治疗方面，CheckMate 227和CheckMate 9LA这两项研究表现亮眼。个人认为，CheckMate 227研究设计之初试图达到肿瘤治疗chemo-free的目的，探索能够从双免疫“去化疗”方案中获益的患者人群。CheckMate 227研究将人群根据PD-L1表达分成了PD-L1表达≥1%和＜1%两个组，结果均显示双免疫治疗较化疗有明显的优势，3年总生存（OS）率得到了提高，数据喜人。对于PD-L1≥1%的患者，双免疫联合治疗组3年OS率达到33%，这意味着大约1/3的晚期驱动基因阴性的NSCLC患者不需要化疗也能生存时间超过3年。该研究的创新点在于，免疫治疗时代部分患者可以通过双免疫治疗达到“去化疗”的目的，使这部分患者较接受传统治疗的患者活的更长、活的更好。

CheckMate 9LA研究与传统的免疫治疗研究存在一定的差异，传统的免疫联合治疗一般采用免疫治疗联合传统化疗或者双免疫“去化疗”，但是纳武利尤单抗和伊匹木单抗试图在联合化疗方面进行创新，研究者试图通过在双免疫联合基础上加入化疗，既在早期解决免疫治疗起效较慢的问题，又能维持免疫治疗的长期获益。CheckMate 9LA研究联合的化疗为“改良的化疗”，一般联合化疗采用4个周期，但是CheckMate 9LA研究采用的是双免疫联合2个周期化疗，这对该研究通过伦理审查是一个非常大的挑战，因为既往没有相关联合2个周期化疗的研究基础。也因如此，这也是该研究比较大的一个创新点，我称之为“chemo-reform”。免疫治疗时代，我们试图所有患者一步到位，即“chemo-free”，但目前还很难做到，那么我们能否探索“chemo-reform”呢？纳武利尤单抗和伊匹木单抗在这方面做了一个很好的先行者，尽管不够完美，但至少结果告诉了我们“chemo-reform”是可行的。另外，我们还发现该研究有一个特点，那就是双免疫联合化疗组和单纯化疗组的患者生存曲线没有出现交叉现象。既往研究显示，即使TPS50%以上的人群都出现同一个现象——前6个月左右，单纯化疗的疗效优于免疫单药甚至是双免疫治疗，免疫治疗的优势主要体现在后期生存。但是，CheckMate 9LA研究在开始就加入化疗，因此该研究的生存曲线没有再出现早期交叉现象，同时曲线后续分离愈加明显，双免疫联合化疗组较单纯化疗组的中位OS为15.6个月 vs 10.9个月。这是一个初步探索“chemo-reform”的非常好的原创性研究，并且该研究结果已经佐证了这个模式的可行性，开创了“chemo-reform”探索的先河，后续此模式的研究会越来越多。免疫治疗时代，如何把化疗与免疫治疗用得好、用得巧，让两者联合起协同效应，达到在在增效的同时不明显增加毒副作用，甚至患者耐受性更高，是我们未来原创性研究的探索方向。

CheckMate 227和CheckMate 9LA研究全球人群和亚裔人群数据解读

周承志教授：亚裔人群有效性和生存曲线的分析均属于亚组分析，个人认为不能过分解读。但不管如何，全球和亚裔人群均可以从双免疫治疗中获益，这一点无可否认。同样的现象出现在化疗时代、出现在化疗联合抗血管治疗时代，接着在靶向治疗时代，我们又发现亚裔人群接受靶向治疗的疗效更佳。这就不得不让我们思考一个问题：当免疫治疗疗效再次出现类似现象的时候，到底是人种基因问题，还是东西方文化差异问题？亚洲文化对于生命的态度，出组后后续治疗的影响可能是导致了亚裔人群获生存益更重要的原因。在新冠流行期间淋漓尽致的表现出来。透过现象看本质，我们或许能明白更多！

优化给药方案，CheckMate 227和CheckMate 9LA研究安全性良好

周承志教授：CheckMate 227和CheckMate 9LA研究的安全性较好，因为在前期研究中，纳武利尤单抗和伊匹木单抗均在剂量方面进行了调整，尤其是伊匹木单抗。由于给药方式的调整和改良，CheckMate 227和CheckMate 9LA研究保证了基本的安全性，研究结果也提示全球患者在3级以上不良事件（AE）的安全性方面是可控的。与传统化疗相比，CheckMate 9LA方案在安全性上似乎更有优势，免疫相关性AE谱基本与既往一致，3级以上AE的发生率在可接受的范围。CheckMate 227和CheckMate 9LA研究开展前期，各个药物已经在药物剂量上进行了调整，全球和亚裔人群的耐受性应该没有太大的区别，尤其是CheckMate 9LA研究，只需要接受2个周期的化疗，而传统为4个周期，所以化疗相关的AE发生率也会更小。总体而言，CheckMate 227和CheckMate 9LA研究的安全性较好，患者耐受性良好，3级AE谱在预期之中，没有发生不可预期的严重AE。

驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗方案之抉择

周承志教授：如何选择驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗方案，因人而异。目前一线免疫治疗方案包括免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合抗血管，目前很多的方案尚在研究中，很多数据尚未公布。总体而言，联合治疗都能够达到增效的作用，同时AE也会增加，这是一个很正常的现象。当然，临床上我们更希望看到效果相协同，AE不叠加。免疫治疗、化疗和抗血管治疗属于不同机制的抗肿瘤治疗手段，一般没有叠加的AE。但是，对于免疫联合免疫治疗，我们会担心叠加的AE，尽管如同纳武利尤单抗和伊匹木单抗属于不同的免疫治疗机制，一个作用于PD-L1途径，一个作用于CTLA-4途径。现有的研究CheckMate 227和CheckMate 9LA均显示免疫治疗相关AE谱在预期之内，安全性可控，尤其是在伊匹木单抗减量时。同时，双免疫治疗也能给患者带来较理想的生存获益，同时达到一个“去化疗”、“弱化疗”的作用。许多患者，尤其是中国的很大一部分老百姓不愿意接受化疗，这时候双免疫治疗可能成为他们的优选，这是非常值得我们关注的。

其他双免药物的探索和前景

周承志教授：双免研究的进行主要取决于药企研发的产品，如果一个公司既有CTLA-4抑制剂也有PD-1/L1抑制剂，那么可能就会去开展这方面的研究，但具体的不同药物研究结果却喜忧参半。我们看到这样一个现象，虽然同为PD-1/L1单抗，虽然同为CTLA-4单抗，可能由于大分子结构非常复杂的缘故，即使同一类抗体不同公司的产品效果也不尽相同。双免疫联合治疗能否取得很好的协同效应，使患者得到临床获益，需要临床研究的进一步证实，如果在临床研究中得到了疗效证实，我们就应该相信这个药物确实能在临床上能给患者带来获益。

未来化疗的地位会慢慢的弱化，这是大势所趋。免疫治疗时代，通过免疫治疗的不同联合策略，把免疫治疗的获益人群扩大化，让更多的患者能够从联合治疗中获益。免疫治疗除了与化疗、改良的化疗联合外，还可以联合很多其他类型的药物，包括抗血管生成治疗的小分子药物、越来越多针对不同免疫通路的新型免疫抑制剂的联合等，都值得我们去探索，也希望这些联合治疗在增效的同时不会明显增加AE，这将是我们临床非常值得期待的前景！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

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