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沈波教授：安全有效，更为便利——安罗替尼联合依托泊苷胶囊在SCLC维持治疗中的初探

2020年10月22日

来源：肿瘤资讯

维持治疗已经成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要组成部分，相比于NSCLC，小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，治疗进展缓慢，目前在广泛期SCLC的维持治疗上，国内外权威指南共识并未进行推荐。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，江苏省肿瘤医院沈波教授报告了评估安罗替尼联合依托泊苷胶囊用于广泛期SCLC一线维持治疗疗效和安全性的临床试验结果。【肿瘤资讯】近期非常荣幸地邀请到沈波教授，介绍广泛期SCLC维持治疗的现状，分享研究成果，展望未来治疗发展。

沈波教授

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院
医学博士 /主任医师

江苏省有突出贡献中青年专家、省333人才/六大人才高峰培养对象

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员

CSCO智慧医疗专家委员会委员

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

中国医药教育协会腹部肿瘤专委会常委

中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会委员

中国中药协会肿瘤药物研究专委会常委

吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委

江苏省免疫学会常务理事、副秘书长

江苏省免疫学会转化医学分会主委

江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会副主委

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常委兼学术秘书

江苏省医学会疼痛学分会委员

江苏省抗癌协会胰腺/肿瘤病因学及流行病学专业委员会常委

江苏省肿瘤科医疗质量控制中心成员

广泛期SCLC的维持治疗目前仍处于探索阶段

沈波教授：肺癌是全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，普通大众可能对肺癌还存在误区，事实上肺癌是一类疾病，而不是单纯的一种疾病。根据病理类型，肺癌可分为NSCLC和SCLC，NSCLC又包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等，不同肺癌组织学或者病理学亚型，其疾病特性也不相同，在临床治疗上也有很大的区别。

既往临床研究已经证实，对于晚期非鳞NSCLC，完成既定的4～6周期一线化疗方案后，选择培美曲塞、贝伐珠单抗或二者联合进行维持治疗，能够使患者的生存获益得到明显延长。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均对晚期非鳞NSCLC维持治疗的理念与方案进行很好的诠释。而广泛期SCLC维持治疗的概念，目前还没有被权威指南认可，也没有标准的治疗方案推荐。在广泛期SCLC的维持治疗上，既往进行的关于化疗、抗血管生成治疗及免疫治疗等相关临床试验，其结果均呈阴性，因此对广泛期SCLC而言，维持治仍处于探索阶段。

安罗替尼联合依托泊苷胶囊用于一线维持治疗展现良好的抗肿瘤活性和安全性

沈波教授：尽管广泛期SCLC的维持治疗目前在指南当中没有获得相关推荐，或没有被临床广泛接受，但参考晚期NSCLC维持治疗的理念类推，SCLC的维持治疗或可为患者带来生存获益。以晚期NSCLC维持治疗研究为指导，及临床上对广泛期SCLC治疗的体会，在2019年初，我们开展了这项研究发起的研究，针对已接受一线依托泊苷联合顺铂（EP方案）治疗后未进展的广泛期SCLC患者，给予安罗替尼（12mg/d，连续服药2周后停药1周）+依托泊苷胶囊（50mg/d，连续服药2周后停药1周，最多服用6周期），后续继续接受安罗替尼单药维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。对于出现≥3级毒副反应的患者，研究设计了剂量递减的计划。鉴于安罗替尼在临床应用中已设有的剂量梯度，12mg，10mg和8mg，因而非常有利于本项研究在临床上剂量递减方案的进行。对于依托泊苷，本研究参照既往研究方案——口服14天，如在维持治疗过程中患者出现与依托泊苷相关的毒副反应（骨髓抑制白细胞，血小板减少等），进行口服天数的递减，即下调至口服12天、10天作为剂量递减梯度。

2019年4月至2020年4月30日，研究入组了12例患者，进行疗效评估，中位无进展生存期（mPFS）未达到，6个月的PFS率为68.8%；安罗替尼联合依托泊苷维持治疗，客观缓解率（ORR）达33.3%，疾病控制率（DCR）达91.6%。与既往研究数据相比，在维持治疗中显示33.3%的有效性已是很大的进步。安罗替尼联合依托泊苷维持治疗的安全性良好，常见的不良事件有乏力、高血压、轻度到重度的手足综合征，以及与依托泊苷相关的1~2度骨髓抑制，在12例患者中，未观察到≥3级不良事件发生。

尽管本项维持治疗研究仅有12例患者，但获得的初步临床数据较为理想，同时也非常有幸被2020 ESMO大会采纳进行壁报展示。本研究计划招募27例患者，后续我们将继续完成研究，也期待明年能够向大家汇报更新的研究数据。

研究中的给药方案具有安全有效和更为便利两大优势

沈波教授：众所周知，在广泛期SCLC的一线标准治疗EP方案中，依托泊苷为静脉注射液，而本研究中采用的是口服胶囊剂。与静脉注射相比，依托泊苷胶囊具有口服给药更为便利的特点。在维持治疗方案中，研究选用的药物需满足肿瘤维持治疗用药的理念，需要是一线治疗有效、且患者耐受性好的药物，因此依托泊苷胶囊，作为广泛期SCLC维持治疗研究中的经典用药、标准用药、有效用药，被纳入研究方案中。

方案中的另一个药物安罗替尼，目前已经获国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于既往接受过至少2线化疗的SCLC患者的治疗，成为此部分患者的标准治疗。ALTER1202研究显示，相比安慰剂，安罗替尼能够显著延长mPFS(4.1 vs 0.7个月，HR=0.19，P＜0.0001)和中位总生存期(mOS：7.3 vs 4.9个月，HR=0.53,P=0.0029)。鉴于小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼在SCLC中显示出良好的有效性，本研究中将传统、经典、有效的化疗药与新型小分子抗血管生成药联合用于SCLC维持治疗，且在方案中设置了两种药物的剂量递减，对于患者而言服用既方便，又安全有效，这也是本方案最主要的特点和优势。

广泛期SCLC联合治疗是趋势也是重要研究方向

沈波教授：广泛期SCLC的一线治疗未来有很多的方向值得去探索，过往30年间，该领域的研究进展非常少。近5年广泛期SCLC的研究进展主要集中于三方面：一、化疗药物的进展。目前已有一些新型化疗药正在进行研究，未来可能会应用于临床；二、免疫治疗的进展。众所周知，PD-1单抗已在≥3线的SCLC治疗中获批相应的适应证，而IMpower133研究和CASPIAN研究，奠定了PD-L1抑制剂联合化疗在广泛期SCLC一线标准治疗地位；三、小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼的进展。安罗替尼已经在国内获批SCLC治疗适应证，我们的研究针对一线治疗后未出现进展的广泛期SCLC患者，给予安罗替尼联合依托泊苷进行维持治疗，也取得很好的效果，能够延长PFS。由此可见，安罗替尼无论用于SCLC一线维持治疗，还是在后线治疗中都呈现良好的临床疗效。

事实上在药物的治疗进展中，其适应证的获批，首先始于后线治疗，而后再逐渐前推至一线治疗，这需要时间的验证，需要临床的探索过程。其次，对于实体瘤的治疗，联合治疗是未来的趋势之一，如抗血管生成治疗药物与化疗药物或免疫药物联合，免疫药物与化疗药物联合等，联合治疗是未来SCLC研究的方向。

目前，在晚期NSCLC中，免疫+化疗+抗血管的“三联治疗”模式已经取得成功，因而其在广泛期SCLC的应用同样值得探索。同时在维持治疗上，选择如IMpower150研究的强强联合，或者两两联合方式仍待进一步探究，具有广阔的空间，大有可为。

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace

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