内脏危象的概念与肿瘤恶性程度、侵袭范围和既往治疗方案及疗效都有密切关系。既往认为内分泌治疗较化疗中位起效时间更长，因此担心应用内分泌治疗无法有效控制快速进展的病情，导致患者失去治疗的机会。但是随着靶向CDK4/6抑制剂等问世后，颠覆了过去内分泌治疗药物起效慢的印象，同时疗效好，不良反应较轻，对于无法耐受化疗带来的强细胞毒作用的患者将是一个新的选择。本文介绍了一例右侧浸润性乳腺癌伴骨髓转移 IV期luminal B HER2 阴性的患者，考虑到患者自身意愿和身体状况，接受了靶向CDK4/6抑制剂+AI联合治疗，一月后疗效评估达到PR。
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浙江大学硕士生导师
浙医二院乳腺外科副主任医师
浙江省转化医学会干细胞与再生医学分会委员（秘书）
浙江省科技专家库技术专家
主持国家自然科学基金2项，主持浙江省自然科学基金1项。
发表SCI论文26篇，其中第一作者单篇影响因子最高9.0 ，累积影响因子大于100分。
基本病史：
患者，女性，49岁，育有1子1女。因“双侧肋腹疼痛3月”就诊。既往体健，无糖尿病，高血压，肝炎，结核等病史，无传染病史，无肿瘤等家族病史。
现病史：
3月余前患者感双侧肋腹疼痛，钝痛，无明显缓解，未予重视。近来感觉疼痛症状加重，遂就诊于消化化内科行胃肠镜检查未见明显异常。胸部高分辨CT平扫提示：胸骨、胸椎、双侧肋骨、肩胛骨、右侧肱骨头多发骨质破坏，考虑转移瘤。PET/CT显像示：全身多发骨骨质破坏、骨及骨髓糖代谢明显异常增高，脾大、糖代谢弥漫性异常增高，右侧乳头及乳腺腺体多发糖代谢异常增高灶。以上考虑为恶性肿瘤性病变，右侧乳腺CA伴多发转移或多发性骨髓瘤等可能性大。
图1：胸部高分辨CT
图2：全身PET-CT
查体：
双乳不对称，右乳较做乳增大；右乳外上象限可扪及一大小约3.0CM*2CM增厚腺体组织，边界不清；左乳未及明显肿块，双侧腋下未及肿大淋巴结；两侧乳头未见凹陷，无异常分泌物；双乳未见酒窝征、橘皮征。
辅助检查：
1.乳腺B超：右乳外上象限低回声区，BI-RADS 4B类右乳外上象限可见一片状低回声区，范围约0.88*0.39cm，边界不清，内回声不均，CDFI示其内未见明显血流信号。2.钼靶：右乳外上象限不对称性致密影，建议进一步检查，BI-RADS 4B，左乳外上象限钙化灶，考虑为良性病变，BI-RADS 2。3.检验：血常规：WBC:8.8*10^9，PLT:40*10^9，Hb:70g/L；
图3：乳腺原发灶B超
图4：乳腺原发灶钼靶
肿瘤标记物：
CA153:4000U/mL，CA125:3259U/mL；性激素：E2<40pmol/L；尿蛋白：阴性；抗人球蛋白试验阴性，抗核抗体阴性，抗中性粒细胞抗体阴性；骨髓涂片：未见原始粒细胞
骨髓活检：干抽，无法制片。
2020-5-27行超声引导下右乳腺肿物穿刺术，术后病理：右乳肿块穿刺活检：右乳：浸润性癌。免疫组化结果：ER 100% 3+，PR 50% 3+，c-erbB-2(BC) 2+，Ki-67 40%+，E-Cadherin +，CK7 +，GATA-3 +。Her-2 2+ 。分子检测结果：(FISH) Her-2/CEP17双色荧光探针基因扩增阴性。
图5：右乳肿块穿刺活检病理
治疗：
结合病史，查体，病理等结果，考虑患者PLT:40*10^9，Hb:70g/L, 存在DIC 风险，告知患者病情，与患者及家属沟通充分权衡利弊后，患者拒绝化疗，2020年6月12日选用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合芳香化酶抑制剂来曲唑一线治疗。具体服用方法：哌柏西利125mg口服，每日1次，连续21天后，停用7天。来曲唑2.5mg口服，每日一次。
疗效评估：
治疗一月后复查：1.乳腺B超：右乳上象限距乳头约3cm处可见一低回声区，范围约0.57*0.56cm，较前缩小；2.胸部CT提示胸骨，肋骨骨质沉积，骨质破坏较前缓解；3.骨痛明显好转；4.ECOG评分由治疗前3分升至1分,现在患者可以处理一般的家务，超市购物等日常事务。综合疗效评估：PR
图6：CDK4/6抑制剂使用一周期后疗效评价（乳腺B超）
图7：CDK4/6抑制剂使用一周期后疗效评价（胸部CT）
安全性管理：患者服药后第7天复查血常规提示：血小板升至122*10^9，中性粒细胞：2.48*10^9，血红蛋白：65g/L，第21天出现Ⅱ度骨髓抑制，血小板：50*10^9，中性粒细胞：1.4*10^9，停药一周后恢复正常（中性粒细胞：4.1*10^9, 血红蛋白：80g/L, 血小板：115*10^9 ）。
图8：CDK4/6抑制剂使用患者安全性评估
总结
患者因“双侧肋腹疼痛3月”来诊，PET/CT显像示：全身多发骨骨质破坏、骨及骨髓糖代谢明显异常增高，脾大、糖代谢弥漫性异常增高，右侧乳头及乳腺腺体多发糖代谢异常增高灶，以上考虑为恶性肿瘤性病变，右侧乳腺CA伴多发转移或多发性骨髓瘤等可能性大。右乳腺肿物穿刺提示：右乳：浸润性癌，ER 100% 3+，PR 50% 3+，c-erbB-2(BC) 2+，Ki-67 40%+， (FISH) Her-2/CEP17双色荧光探针基因扩增阴性。同时，因患者血常规提示三系下降，且骨髓涂片未见原始粒细胞，排除多发性骨髓瘤可能，诊断为：右侧浸润性乳腺癌伴骨髓转移。病理分期：pT1NxM1Ⅳ期，luminal B HER2 阴性。一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗1月后疗效评估患者B超和胸部CT提示肿瘤缩小。综合疗效：PR。
专家点评
浙江大学医学院附属第二医院副院长
肿瘤学博士，博士生导师，求是特聘医师
浙江省有突出贡献中青年专家
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
CSCO乳腺癌专家委员会常委
中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会主委
浙江省免疫学会临床免疫委员会主委
中国免疫学会委员会理事
浙江省转化医学会常务理事
浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任
浙江省医学重点学科建设项目的学科带头人
浙江省151人才工程（一层次）和卫生高层次创新人才
该患者以骨痛、贫血、发热为主要临床表现。辅助检查提示血红蛋白和血小板减少。PET/CT提示乳腺癌骨髓转移，乳腺肿物穿刺提示右乳浸润性癌，诊断为：初诊Ⅳ期luminal B HER2 阴性乳腺癌并伴骨髓转移。根据NCCN 2020V4和中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（2018版），内脏危象的定义：由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常，包括广泛侵袭淋巴血管系统，弥漫性肝转移、脑膜转移、骨髓转移、肺癌性淋巴管炎等情况。存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的转移性乳腺癌首选化疗，而2020版CSCO BC指南则明确所有HR+ABC患者（内脏危象除外）均I级推荐接受靶向CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。因该患者一般状况较差，拒绝化疗，选择一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗方案。从当前疗效评估来看，目前的治疗方案是有效的。
乳腺癌骨髓转移患者一般情况不佳，存在严重骨髓抑制，而化疗往往使一般情况变得更差且加重骨髓抑制，从而增加化疗风险，这也是临床医生不愿给予积极化疗的原因所在。国内外文献报道，化疗能使乳腺癌合并骨髓转移者明显获益，骨髓功能明显改善，生存期延长[1]。也有个案报道内分泌氟维司群治疗后肿瘤负荷快速降低，提示内分泌治疗是不能耐受的乳腺癌骨髓转移患者的另一选择[2, 3]。
2019年发表在lancet Oncology权威期刊上的meta分析，通过网络荟萃分析比较化疗±靶向治疗与内分泌治疗±靶向治疗一线或二线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性的2期和3期随机对照研究。共对2689篇已经发表的研究结果和140项研究50029例患者进行贝叶斯网络荟萃分析，对所有治疗与阿那曲唑单药或哌柏西利＋来曲唑相比的无进展生存（主要终点）风险比、客观缓解率（次要终点）比值比进行比较。结论提示：靶向CDK4/6 抑制剂加内分泌治疗在无进展生存期方面优于标准内分泌治疗。无论是否加用靶向治疗化疗方案均没有在PFS方面超越靶向CDK4/6 抑制剂加内分泌治疗[4]。
安全性方面，哌柏西利在亚洲人群中的副反应主要是对于骨髓细胞的抑制，PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，36%因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。然而，哌柏西利的骨髓抑制作用是可逆的，特别是在停药后中性粒细胞前体能恢复。同时，2020 ASCO公布了MADELINE研究结果也证实使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者的生活质量没有降低。该患者检测中也发现中性粒细胞减少，停药之后恢复正常。
该特殊病例提示我们存在内脏危象的晚期乳腺癌患者，特别是患者一般情况较差，拒绝化疗以及化疗所带来的风险较高时，一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑也是一个非常不错的选择。且一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑起效作用较快，给患者带来了临床获益，对我们很有启发，值得借鉴和学习。
1.Ballot J, McDonnell D, Crown J. Successful treatment of thrombocytopenia due to marrow metastases of breast cancer with weekly docetaxel. J Natl Cancer Inst [J] 2003; 95: 831-832.
2.Tomida S, Nakatsukasa K, Taguchi T. [A Case of Bone Marrow Carcinomatosis of Occult Breast Cancer Treated Effectively with Fulvestrant]. Gan To Kagaku Ryoho [J] 2018; 45: 1381-1384.
3.Ota T, Miyatake N, Tanaka N et al. Use of hormone therapies in disseminated carcinomatosis of the bone marrow associated with hormone receptor-positive breast cancer. Gynecol Endocrinol [J] 2018; 34: 286-289.
4.Giuliano M, Schettini F, Rognoni C et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Oncol [J] 2019; 20: 1360-1369.
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