首页 > 文章详情

张绪超教授谈TMB检测在中国人群临床应用的“一步之遥”

2020年10月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤突变负荷（TMB）检测虽耳熟能详，但遗憾的是，迄今为止，中国国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准任何一家公司的TMB检测平台在中国临床的应用。2020年6月，TMB首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为伴随诊断工具，但是由于不同检测平台之间存在异质性等问题，TMB在中国临床的应用尚有一段路要走。【肿瘤资讯】特邀广东省肺癌研究所所长张绪超教授就TMB检测平台在中国临床应用的相关问题进行深入探讨。

张绪超

主任医师、教授、博士生导师

广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任
华南理工大学第一临床学院肿瘤中心研究员
2018广东省杰出青年医学人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会副主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员

优化TMB检测平台，更好地指导中国的临床实践

张绪超教授：当今的免疫治疗时代，越来越多的免疫药物进入临床，TMB是除PD-L1以外预测免疫治疗疗效的重要标志物之一。国际上，美国FDA已经批准了TMB在临床的应用；我国的肿瘤患者数非常庞大，接受免疫治疗的患者也越来越多，故TMB在中国人群的应用也是一个现实的问题。

如何规范TMB在中国人群的使用，这是中国的临床实践现在正面临的问题。但是，TMB在中国的应用还需要一个过程，特别是中国人群的临床验证，除此之外，还包括工艺、试剂和检测方法的性能研究和临床研究，这两方面是任何一个biomarker转化到临床应用必不可少的一个路径，因此性能验证和临床验证缺一不可。但是，目前这两方面都存在一些挑战。我们需要拿到不同检测平台的技术方法、流程、算法以及相关适应证关联的临床验证数据，只有在这些数据比较齐全的情况下，中国NMPA的管理部门进行审核以后，才能获批进入临床。所以，我们希望各TMB检测平台加强其技术方法的性能验证和临床验证。另一方面就是要符合伦理的标准，也就是符合国际上的ACCE Model。我相信我们国家的NMPA也会从这些角度来审核，这样TMB检测平台才能更好地规范地进入临床。

如何一致化、标准化中国TMB检测平台

张绪超教授：截至目前，我国NMPA还没有审核批准任何一家公司的TMB检测平台在临床的应用。但是从国际角度来看，某些大型公司的产品已经获得国际肿瘤学界的广泛认可，也获得了一些国家的批准上市，如美国FDA批准了CDx检测TMB。而近期的KEYNOTE-158研究已在后线的多个瘤种的患者中使用TMB的这种检测方法选择出了部分真正能够从免疫治疗获益的患者。FDA也是基于该临床研究的证据批准了CDx平台作为TMB的伴随诊断。当然，该检测平台的性能验证是经过长期的、多个瘤种的广泛验证的。

而在我国，尽管目前有许多检测平台提供TMB的检测，但不管是panel sequencing还是WES，都需要计算出一个值，而检测方法、流程质控、计算方法都会对计算值产生影响，另外，还有临床应用所必须的cut-off值，都需要坚实的临床有效性的验证，而有效性的临床验证必须要做符合伦理规范、符合技术条件下的捆绑式的临床试验或者单独的观察性临床研究的证据，然后报批国家NMPA部门审核，才可能获批在中国临床上的应用。同时，我们也呼吁所有的检测平台向国际标杆公司学习或者用学界共认的方法来做全流程算法对比研究，例如与WES、与国际标杆公司的算法数据进行对比等，这些数据都有助于NMPA的报批。我个人是鼓励大家这样做的，因为只有这样做，不同的平台、不同的技术方法、算法以及不同生物材料得出的值才具有一致性评价的结果。除了一致性，我们也需要标准化，也就是一个服务既有标准化又有跟其他平台对比的一致性数据，还有临床的有效性数据，这与ACCE Model是符合的，这样的平台才能被广泛认可。我们希望中国在近段时间内要抓紧做这些事情，这也是对患者而言最好的一个做法。

QuIP (Quality in Pathology) 和 FoCR (Friends of Cancer Research) 两个机构发起的TMB一致性评价项目已经得到国际肺癌研究协会（IASLC）关注，并在《胸部肿瘤学杂志》（JTO）上联合发布了结果，提出了应用和质控建议。这可以为未来不同TMB检测平台之间的一致性水平提供直接的证据，这个证据有助于TMB检测平台未来的规范化应用和标准化应用。

TMB在肺癌领域未来探索方向

张绪超教授：TMB在临床的应用主要是筛选免疫治疗有效的人群，是体现当今精准诊疗医学的一个重要的点。但宏观来看，TMB的应用可以非常广泛。第一，TMB是非常稳定的biomarker，它所反映的内容我们需要去观察，假如未来能够把所有的突变位点，包括新抗原位点甚至是呈递抗原的对应位点找出来，这种综合性突变负荷可能比现在的TMB更优化，这是它本身质量上需要探讨的方向。第二，是TMB检测所使用的不同生物样本的探讨。现在，病理评估合格的组织标本测得的TMB是金标准。当然，TMB检测也在寻求不同的生物样本，比如说bTMB，这可能是tTMB非常好的代替，现在有的数据也显示不错，但是能否进入临床应用，同样需要接受临床的验证。如果它通过了临床验证，未来bTMB的检测可能会比tTMB更简单易行，因为血液样本更容易获得。第三，TMB需不需要跟其他指标组合。我们知道，TMB只能选择一部分患者进行免疫治疗，TMB与PD-L1、与其他biomarker之间可能不是完全重叠的，这就需要我们把不同类型的biomarker进行组合。第四，TMB能不能进行疾病监测。TMB有可能在肿瘤患者从基础诊断到免疫治疗的漫长过程中都可以作为一个有效的监测指标。当然，肿瘤中所有的这些biomarker还有更多的研究方向，除了作为已知疾病监测和预警评估以外，对于极早期的患者是否也能够作为早期诊断的指标，这也是国际学者探索的热点。这些研究方向目前来看是有希望的，但也存在瓶颈。目前的瓶颈主要是需要技术的进一步优化，例如更广泛、更深度的测序才能找到患者更特异的突变位点来帮助判断该个体是否真的患有肿瘤，更早的判断、更早的干预，很显然会整体提高患者的生存，但这些都有待于未来的进一步验证。

责任编辑：Jelly
排版编辑：Frank

2020年10月14日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

学习

2020年10月14日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

谢谢老师的分享

2020年10月13日

郭飞

扬州市江都区人民医院 | 检验科

肿瘤负荷检测