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钟殿胜教授：安罗替尼联合埃克替尼有望成为EGFR共突变NSCLC的一线治疗选择

2020年09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最为重要的治疗靶点，随着检测技术水平的发展，越来越多EGFR共突变非小细胞肺癌患者被发现，然而针对共突变人群的治疗仍存在争议。在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）虚拟年会上，天津医科大学总医院钟殿胜教授报告了ALTER-L004研究的探索性分析结果，研究发现安罗替尼联合埃克替尼用于EGFR共突变非小细胞肺癌患者的一线治疗表现出令人鼓舞的疗效。【肿瘤资讯】近期有幸采访到钟殿胜教授，介绍研究的成果，畅谈EGFR共突变患者的诊疗现状与治疗发展。

钟殿胜教授

天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授

中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

中华医学会肿瘤分会委员

中国抗癌协会天津化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会天津靶向专业委员会肺癌学组组长

中国医师协会天津精准医疗专委会副主任委员

担任“中国肺癌杂志”、“天津医药”和“国际肿瘤杂志” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委

先后在“Cancer Research”等杂志上发表了40余篇英文论文，共计发表论文90余篇

主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项

EGFR基因共突变发生率并不低，EGFR TKI联合治疗是趋势

钟殿胜教授：当前在晚期非小细胞肺癌的治疗上，首先要进行基因检测，根据检测结果将患者分为驱动基因阳性和驱动基因阴性两大类。在驱动基因阳性患者中，EGFR基因突变是最为重要的类型，既往临床医生可能只关注EGFR基因突变本身，但随着诊疗技术水平的提高以及检测水平的深入，除了将EGFR基因突变分为敏感突变和少见突变外，还有一类是合并有其他基因突变的，而且此类患者越来越多。合并突变患者增多的原因包括下一代测序（NGS）技术水平的提高，检测灵敏度的提高以及血液液体活检水平的提高等，因此合并突变人群也逐渐成为我们所重点关注的人群。

EGFR突变患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗是有效的，但不是所有的患者都有效；与此同时，有效患者所观察到的无进展生存期（PFS）和缩瘤深度也不同。以上问题都是需要在临床中探索的问题，共突变可能就是其中的原因之一。过往有文献分析发现，发生EGFR共突变的患者比例不少，大约在50%左右，这与我们的临床观察基本一致。此外，如果NGS检测的panel比较大，检测深度比较深，共突变的比例可能可以达到70%～80%，因而共突变是我们必须要面对的一个问题。

实际上对于EGFR共突变患者的处理目前存在一些争议，没有一个前瞻性的研究，但是双驱动基因共突变（如EGFR和间变性淋巴瘤激酶[ALK]共突变），以及EGFR基因与抑癌基因（如TP53、PTEN）或者癌基因突变（KAS、PIK3CA）发生共突变等都会影响EGFR TKI治疗的效果，对于共突变人群，我们治疗的思路需要更多地考虑联合治疗，如EGFR TKI联合抗血管生成药物、或者联合化疗药物等，均为将来发展的一个趋势。

安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR共突变NSCLC的疗效令人惊喜

钟殿胜教授：探索埃克替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的有效性和安全性的ALTER-L004研究是由天津市肿瘤医院黄鼎智教授牵头开展的，我们也参与到该研究中，并贡献了不少病例，所以对该研究有一些体会。ALTER-L004研究纳入的是EGFR敏感突变患者，其中部分患者存在共突变。我们通过采用“A+T”模式，希望能够延缓EGFR TKI耐药的速度，延长患者的PFS。目前日本和中国学者均开展过“A+T”模式的相关研究，主要是厄洛替尼联合贝伐珠单抗的数据。但贝伐珠单抗的问题是需要定期21天来输液，甚至需要住院，应用起来不太方便。当前国内小分子多靶点TKI陆续在国内上市之后，像安罗替尼联合EGFR TKI埃克替尼是否也能达到第一代EGFR TKI联合贝伐珠单抗的数据呢？所以我们开展了ALTER-L004研究，目前研究还在进行之中，数据也在不断完善。

从目前已有的34例患者数据中观察到，安罗替尼联合埃克替尼一线治疗的疗效尚可，客观缓解率（ORR）为70%，疾病控制率（DCR）为97%，但研究主要终点PFS的数据还不成熟，我们还需要等待PFS的结果。依据现有的结果，我们对26例患者的组织或者血液样本进行了至少18基因panel的检测，其中发现EGFR共突变患者有21例，比例达到80%。EGFR共突变患者接受双药联合治疗总体的ORR可以达到80%，数据上比总体人群稍好。在研究中我们定义了致病共突变，即伴有除EGFR之外的其他致病基因突变。通过PolyPhen2、PROVEAN和Mutation Taster三个软件预测蛋白功能，如果至少2个软件预测蛋白功能是有害或者可能有害时则为致病基因突变。致病共突变患者共发现20例，发生率也很高，达到77%，此部分患者接受治疗的ORR达到80%。

因此对于EGFR共突变的患者，“A+T”可能是一种比较好的治疗模式。此外，国际上其他Ⅲ期临床研究也有共突变的分析，如RELAY研究中，EGFR伴有TP53突变的患者也能从“A+T”治疗中获益。同时国内开展的阿帕替尼联合吉非替尼的研究分析显示，对于伴有EGFR和TP53突变的患者，“A+T”模式的疗效似乎比单药更加明显。ALTER-L004研究的数据也在不断地的观察和整理之中。

2020 ESMO ALTER-L004研究数据

EGFR共突变NSCLC的诊疗难点与治疗发展

钟殿胜教授：关于EGFR共突变的问题目前需要有很多的思考，包括以下几方面。第一个问题是检测的问题，我们不仅仅要检测EGFR基因突变情况，也希望可以检测到其他基因观察是否有共突变，这其中涉及到NGS检测panel的问题。目前的总体原则是，首先在患者允许的情况下，检测的panel尽量大一些，把相关的基因都能检测到之后进行筛选，以便更好地观察除EGFR基因之外是否有其他基因的突变。

第二个问题是分析，通过检测可以检测出很多突变，但是这种突变有没有意义仍然是比较难回答的问题。目前常见的一些基因突变肯定是有意义的，如共驱动基因突变，包括ALK、ROS1、BRAF V600E、HER2等等，这是一类意义明确但比例比较小的突变。另一大类是比例比较大的突变，包括癌基因和抑癌基因突变，如TP53、PTEN、PIK3CA、KRAS等等，这些基因还需要进行深入的分析。我们需要用一些预测软件进行分析，通过分析结果给我们一些启示，来判断某个基因突变有没有意义，有没有致害性；同时也需要一些文献的查阅。因此对于基因致害性的问题也是我们未来需要进一步思考的问题，需要时间和数据来进行分析。

第三个问题是治疗的选择，对于EGFR共突变患者目前没有前瞻性研究，大多是回顾性分析。目前的数据证明EGFR合并有致害性共突变对EGFR TKI的治疗有影响，从此角度而言，在没有研发更大强大的EGFR TKI之前，联合治疗是我们可以选择的模式。目前数据比较多的便是EGFR TKI联合抗血管生成治疗的“A+T”模式，这可能是针对共突变患者非常有前景的治疗模式，此方面的数据可能也会越来越多。另外我们也有一些前瞻性的临床研究计划将要开展，针对于共突变的患者开展“A+T”模式的研究，同时EGFR TKI联合化疗的临床试验也在设计之中，相信这些研究的结果可能会给临床实践带来一定的答案。

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace