首页 > 文章详情

周清华教授谈分子生物学指导下的肺癌辅助/新辅助靶向免疫治疗

2020年10月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着新药研发的进展，肺癌内科治疗已经横跨三个治疗时代——化疗、靶向和免疫，几乎所有的抗肿瘤治疗药物都是从后线治疗逐渐推向前线，而后转战新辅助和辅助治疗领域。靶向和免疫治疗在肺癌晚期患者的治疗已经相对成熟，辅助/新辅助治疗是目前的探究热点和方向。精准治疗时代，分子生物学指导下的辅助/新辅助治疗又有哪些值得深入思考和探究的呢？【肿瘤资讯】特邀四川大学华西医院肺癌中心主任周清华教授就分子生物学指导下的靶向和免疫治疗在辅助/新辅助治疗领域的研究进展和临床应用进行深入的阐述。

周清华

主任、教授、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心主任、肺癌研究所所长
天津医科大学副校长、天津市肺癌研究所所长
中国抗癌协会肺癌专委会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌筛查和早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编

靶向免疫治疗在NSCLC辅助/新辅助治疗中的研究进展

周清华教授：随着现代分子生物学的研究进展，精准治疗在临床的应用日益增多，患者的临床获益也逐渐增多，包括分子标志物指导下的新辅助和术后辅助治疗获益人群的筛选。目前已经有许多关于靶向辅助和新辅助的研究，包括王长利教授牵头的EVAN研究和吴一龙教授主导的ADJUVANT研究以及作为主要PI的国际多中心研究ADAURA结果都显示患者可以获得较好的生存获益，患者2年生存、3年生存获益有显著统计学差异。因为时间和其他的原因，部分研究的5年生存结果尚未发表。已经发表的研究显示，患者的3年生存差异有显著统计学意义，但是5年生存统计学差异不明显，可能由于部分患者不能从术后辅助靶向治疗中获益。目前为止，我们只是根据已知驱动基因突变来选择靶向治疗的患者，比如依据EGFR基因的突变状态来选择EGFR-TKI靶向治疗人群，尽管如此，部分EGFR突变的患者依旧不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益。在临床研究中，这部分人群就会影响整体人群的疗效。那么，未来能否利用分子生物学的方法去找到某些生物标志物，能够与EGFR基因突变检测结合起来去选择获益人群？这可能会使EGFR-TKI的术后辅助治疗的患者生存时间延长。

关于靶向新辅助治疗，目前已有的研究报道CTONG1103，对比了厄洛替尼和传统含铂双药作为ⅢAN2期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的疗效及安全性，两者的疗效是有显著差异的。靶向治疗组和化疗组的客观缓解率（ORR）分别为54.1%和34.3%，中位无进展生存期（PFS）分别为21.5个月和11.4个月(HR=0.39；P＜0.001)。两组的主要病理学缓解率分别为9.7%和0%。术前厄洛替尼的新辅助治疗在多项指标上均优于传统化疗，研究结果令人振奋，该研究入组的患者全部为EGFR突变的患者，EGFR-TKI和化疗新辅助治疗疗效是存在差异的，但是差异是否和人群的选择有关，还有待后续研究的进一步证实。尽管EGFR-TKI对比化疗有显著的差异，但总体而言，我们看到的新辅助阶段TKI 的获益并未达到预期。

随着免疫检查点抑制剂在临床的广泛应用，免疫治疗越来越多受到大家的重视。术前新辅助免疫治疗已有大量的研究正在进行，有些研究的结果已经发表，包括欧洲、美国以及国内，我们中心也有一个研究正在进行。新辅助治疗中化疗联合免疫与化疗比较，化疗联合免疫是有明显优势的，因为化疗和免疫的作用机制不同，化疗是细胞毒作用，免疫检查点抑制剂是使患者的免疫功能正常化，调动患者自身的免疫功能来抗肿瘤，两者的作用应该是相加的。

今年的ASCO会议报道了一些欧美关于免疫检查点抑制剂新辅助治疗的临床研究，包括Ⅰ期、Ⅱ期临床研究，纳入的患者包括ⅠB期、Ⅱ期和Ⅲ期的患者。我们自己做的研究选择的是Ⅲ期的患者，因为Ⅰ期尤其是ⅠA、ⅠB期的患者，单纯手术的5年生存率就很高，达80%～90%。我并不主张Ⅰ期患者接受新辅助治疗，而Ⅱ和Ⅲ期的大部分患者可获益，尤其是Ⅲ期的患者，可以让部分没有手术机会的患者通过新辅助化疗加免疫治疗使肿瘤缩小、病理分期降低，甚至消灭微转移。既往的研究已经证明新辅助化疗可以消灭微转移的肿瘤细胞，降低肿瘤的分期，然后通过手术切除剩下的对免疫或者化疗不敏感的残留耐药肿瘤细胞，就可以从根本上解决耐药的问题。后续再进行术后的辅助免疫或者是免疫加化疗，就会使更多的患者获得长期的生存。目前，国外已有很多研究进行了报道，比如CheckMate 816、CheckMate 77T、KEYNOTE-671等。我们自己也从2015年开始做了一些非随机对照、开放的新辅助的化疗加免疫治疗ⅢB期患者，使其降期然后接受手术，目前已经5年，患者的5年生存率还是相当可观的。如果这部分患者不做新辅助化疗和免疫，那么就可能没有手术机会，或者术后的生存期也不理想。

个体化的辅助/新辅助治疗方案及NGS的作用

周清华教授：随着现代分子生物化技术理论的进展，个体化治疗才有可能。如果没有分子生物学的生物标志物对肺癌进行分期分型，对临床治疗进行指导（包括用药的选择），我们要谈个体化治疗是不可能的。

通过驱动基因检测可以把肺癌患者分成驱动基因阳性和阴性，阳性的患者可以选择TKI药物作为新辅助治疗，阴性的患者可以选择化疗，或者化疗加免疫，PD-L1表达阳性的患者可以选择免疫或新辅助免疫加新辅助化疗治疗。另外，我们还要考虑个体的差异性，临床上部分驱动基因阳性的患者TKI新辅助治疗疗效并不理想，尤其是EGFR和PD-L1检测同时阳性的患者。该类患者如果选择免疫治疗，它的效果通常不好，该类患者最好选择TKI治疗，TKI治疗耐药后行化疗，化疗效果不好的可以再用免疫检查点抑制剂会有效果。也有部分单纯驱动基因检测阳性的患者，使用TKI药物的效果也不好，甚至出现肿瘤进展。主要是因为影响疾病进展的因素诸多，肿瘤是很复杂和聪明的，所以才会存在个体化治疗的问题。临床上，我们也会遇到很多这样的患者，比如PD-L1表达高达80%，驱动基因检测也是阴性，接受免疫或免疫加化疗的疗效也并不理想。同样，也有驱动基因阳性用了TKI效果并不好。因为影响治疗疗效的很多因素我们还没有探究清楚。此时，NGS就比较重要了，这种情况下，如果患者接受NGS大panel检测就可能会找到原发耐药的机制，这对患者的治疗方案的选择至关重要，更重要的是，我们找到原因探究清楚机制后可对症开发能够克服耐药的新药。NGS的临床应用会给肺癌的临床诊疗以及预后监测带来一些新的研究方向甚至新的突破。

分子生物学可指导优化辅助/新辅助治疗

周清华教授：肿瘤包括肺癌，它是一个全身性疾病，不是一个药物、一个治疗手段、一把手术刀或者放疗就能解决肺癌的所有问题。它需要从事影像学、病理学、细胞生物学、分子生物学、生物信息学、外科、内科的专家组成的团队来对一个疾病进行多学科的讨论、研究，才能够使临床决策和治疗更符合于患者，符合于他的肿瘤。换而言之，我们要根据肿瘤的组织学类型、病理分期、分子分期、分子生物学行为以及肿瘤的生长的趋势、侵犯的范围来进行决策。其中，基于NGS的分子分型后的分子分期对指导患者个体化的治疗至关重要。不管是新辅助化疗、新辅助免疫治疗、新辅助靶向治疗和术后的辅助治疗，找到获益人群，才能够提高我们肺癌的临床诊疗水平，提高患者的治愈率和生存率。但是，目前还有很多影响治疗疗效的不确定因素，即使是同一个基因突变，不同患者的治疗疗效不尽相同，这就需要我们进行分子水平的研究，找到原因，解决问题。

总之，分子生物学的进展一定会带动肺癌的诊断治疗的进展，一定会使患者从中获益，使患者的治疗疗效改善，生存时间延长，生活质量提高，让患者活得更有尊严。这是我们临床医生未来的梦和希望，希望每个肿瘤患者都能活得好，都能获得长期生存。

责任编辑：Jelly
排版编辑：Frank