T+A免疫联合治疗引领肝癌治疗进入3.0时代，对于晚期肝癌一线、二线治疗如何排兵布阵？如何更好地发挥T+A方案的潜力?【奇遇说】第四期特别邀请到中国人民解放军第960医院王宝成教授、海军军医大学东方肝胆外科医院王葵教授、四川大学华西医院李秋教授、北京清华长庚医院黎功教授、河南省人民医院李辉教授、中山大学附属第一医院华赟鹏教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授就晚期肝癌的当下治疗策略及未来探索方向进行探讨。
访谈主题
T+A，立足当下，放眼未来
T+A联合方案带来更多获益，二线治疗无惧耐药
王宝成教授：靶向治疗和免疫治疗是肝癌系统治疗的主要药物，先前，肝癌的一、二线治疗是靶向序贯靶向或靶向序贯免疫治疗的模式，如今以“T+A”为代表的联合治疗开创了晚期肝癌一线治疗的新模式，请问在肝癌治疗药物和方案日益丰富的今天，一、二线治疗该如何排兵布阵？一线免疫联合靶向治疗进展后，后续治疗如何选择？
王葵教授：联合治疗是肝癌治疗的趋势，免疫治疗带来了新的局面。对于肝癌一线治疗方案的选择需考虑以下5点：①疗效：每种药物都有不同的特点，其带来的总生存（OS）、无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等存在不同。②药物安全性：≥3级不良反应谱需给予关注和学习。③临床标准：疗效评估采用的是Recist标准还是mRecist标准。④循证医学证据：是否被权威指南推荐。IMbrave150研究是一个证据等级较高的临床研究，T+A方案进入了美国NCCN指南的一线治疗推荐，因而比较权威。⑤优势人群选择。二线方案的选择需考虑患者既往的治疗方案、患者全身疾病负荷情况、药物可及性等综合选择。
李秋教授：晚期肝细胞癌序贯治疗目前循证医学证据最充分的便是索拉非尼序贯瑞戈非尼。新的靶向药物和免疫治疗药物的加入为肝癌的系统治疗带来了新问题，如何排兵布阵、全程管理，实现药物最佳疗效，为临床医生带来了巨大挑战。从IMbrave150研究数据上看，其中位OS未达到，中国亚组人群数据也不比全球数据差。在中国患者病情更复杂、预后更差的背景下，T+A联合方案带来了很好的生存，同时提升了生活质量，这是一个巨大的进步。但随之而来的问题是，在一线时已使用过靶向和免疫，二线治疗该如何选择？IMbrave150研究显示，约有20%的入组患者进行了后续治疗，大多数使用的是索拉非尼。这较为符合前几年的临床实际，但近年来包括仑伐替尼、其他免疫药物等的选择在逐渐增加。其他瘤种的研究数据提示，使用抗PD-1或PD-L1抗体治疗进展后，换用其他抗PD-1或PD-L1药物仍有一定疗效，其背后机制还需要进一步探索。而贝伐珠单抗进展后，换用其他抗血管生成药物在其他瘤种中也得到了充分起效的验证。所以晚期肝癌患者一线使用T+A联合治疗后出现进展，仍然可以继续使用免疫检查点抑制剂联合其他抗血管生成治疗，如TKI类药物等。从机制而言较为可行，只是目前暂时缺乏数据。因为IMbrave150研究自2019年11月在ESMO Asia上汇报数据至今不到1年，临床上也需要更多数据积累。
T+A联合局部治疗，可以协同增效
王宝成教授：除手术外，其他局部治疗如介入、射频消融和放疗也是肝癌全程管理中的重要手段。肝癌治疗强调多学科全程管理，倡导局部+全身的联合，以最大限度延长患者生存期。T+A方案已在作用机制上和临床试验中验证了二者的协同作用，那么在T+A基础上联合局部治疗是否能进一步增效，前景如何？
黎功教授：T+A联合方案是肝癌进入免疫治疗时代的里程碑，此前肝癌系统治疗药物非常缺乏。T+A联合方案的OS未达到，目前已经超过22个月，疗效很好。在此基础上是否可以加入局部治疗呢？所谓他山之石可以攻玉，在肺癌治疗领域，对于不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌进行同步放化疗，3年生存率徘徊在40%左右，放化疗+PD-L1单抗的3年生存率提高了14%，预期5年生存率可达到50%，这是一个很好的突破。韩国教授曾做过一项研究，对接受放疗、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、消融等局部治疗的肝癌患者加入纳武利尤单抗，发现放疗组的OS和PFS均有改善，而TACE组和消融组无明显改善。因而就目前而言，局部治疗联合免疫治疗有效的是放疗。从理论上而言，包括冷冻消融、热消融、TACE等在内的局部治疗均可改善肿瘤微环境，相关研究也非常多，只是数据尚未公布。我认为，在使用T+A方案获得长期缓解，但局部病灶仍有活性时可选择放疗，可很好地激发免疫。
李辉教授：肝癌治疗已经进入3.0时代，即局部治疗、靶向治疗与免疫治疗的联合治疗时代。从原理上来讲，介入治疗可引起局部肿瘤微环境的改变，如会提升PD-L1表达、促进肿瘤血管再生，这是TACE局部治疗的缺点。在T+A联合方案中，贝伐珠单抗为抗血管生成靶向药，可阻断肿瘤新生血管生成，而阿替利珠单抗为抗PD-L1药物，可以阻断PD-L1/PD-1通路从而发挥抗肿瘤作用。此外，局部治疗可以促进肿瘤抗原的释放，树突状细胞摄取后会更好地启动和激活T细胞，从而使T细胞发挥抗肿瘤作用。T+A联合局部治疗可起到协同增效作用。
T+A带来转化可选方案，创造手术机会前景光明
王宝成教授：目前，免疫联合方案如免疫联合靶向、免疫联合免疫方案仅被推荐用于晚期肝癌，但无论是从ORR、PFS还是OS上，免疫联合均较单药有明显的优势。您如何看待不同组合的免疫联合方案在辅助和新辅助治疗领域的应用潜力？
华赟鹏教授：国内肝癌治疗目前仍秉承以手术治疗为主的综合治疗模式。《原发性肝癌诊疗指南（2019年版）》中更是明确了外科手术的地位，辅助治疗、新辅助治疗和转化治疗等均围绕外科手术展开。2007年索拉非尼的使用开启肝癌靶向治疗元年，但效果并不理想，ORR很低，且令人沮丧的是10年之间未有超越的药物。2018年免疫治疗药物及仑伐替尼的相继获批极大推动了肝癌的治疗，不仅开启了肝癌免疫治疗的元年，而且由于联合治疗达到1+1＞2的效果，让肝癌药物治疗进入联合治疗时代。如近期发表于《新英格兰医学杂志》的IMbrave150研究T+A方案大大提高了ORR，而其他免疫联合靶向治疗方案也显示出较好的疗效。这些振奋人心的结果坚定了肝癌临床治疗的信心，围绕肝癌手术治疗开展综合治疗更有价值，使不可切除肝癌转变为可切除肝癌，使肿瘤明显降期以获得根治，使降低肝癌术后复发转移风险等成为可能，大大提升了肝癌治疗的效果。
曲秀娟教授：药物研发的进步使得肝癌新辅助治疗成为了可能。抗血管生成类药物与免疫抑制剂的联合，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌其ORR可以达到27%，与既往数据相比有显著提高。再如TKI类药物与PD-1抑制剂的联合也带来了很高的ORR，这为更多患者手术切除带来更大的可能性。樊嘉院士团队的研究中，曾有60余例肝癌患者接受免疫联合靶向药物治疗后，有10例患者由不可切除变为可切除。未来，我们需要探索的问题是手术切除后，原方案还要继续应用多久，目前没有标准答案。术前新辅助治疗有效的患者已经经过该药物的试敏，术后辅助治疗可能同样有效，只是疗程需要多久，副作用如何平衡，需要后续继续评估。
王葵教授：手术仍然是肝癌患者获得长期生存的重要治疗手段。把不可切除转化为可切除，创造手术切除机会是治疗的关键。目前有T+A这样高ORR的方案，为我们提供了一个转化的可选方案。免疫联合为基础的药物联合方案，包括药物联合以及和局部治疗的联合，为高手术切除率和转化率提供了很多新的思路，目前还有待大样本的临床研究证据以验证。
门脉癌栓解决新方案，T+A联合局部治疗
王宝成教授：伴门脉癌栓的肝癌患者的治疗是临床上的一大难题，T+A方案在这类患者中的应用潜力如何？
曲秀娟教授：门脉癌栓是肝癌中的常见现象，影响患者预后。门脉癌栓按日本分型分为4型，VP1型的5年生存率为30%~40%，而VP4型的5年生存率为0。在我国各类肝癌诊疗指南及针对门脉癌栓的指南共识中，门脉癌栓的处理需要综合多学科治疗，包括节段性癌栓的外科手术切除、射频消融、TACE及系统治疗等。T+A联合方案在一线治疗肝癌的研究显示，即使有血管侵犯的患者，其OS、PFS也有获益。既往也有TACE联合索拉非尼及消融联合索拉非尼等方案用于肝癌合并门脉癌栓的报道。在前文所提及的樊嘉院士团队的研究中，肝癌患者接受免疫联合治疗后由不可切除变为可切除的人群中有6例患者合并了血管侵犯，因此联合治疗应该是未来伴有门脉癌栓患者新的解决方案。另外，我们可以思考能否在现有免疫联合方案基础上再叠加放疗、射频消融等局部治疗。因为免疫治疗可激活更多的T细胞，局部治疗可以促进肿瘤抗原释放，抗血管生成类药物可以使免疫细胞更多地游走到肿瘤局部，多种策略综合使用，在平衡好毒副作用的前提下，可能为门脉癌栓的患者带来更好的治疗效果。
李辉教授：早在2008年，我科就开始尝试对合并门脉癌栓的患者进行碘-125粒子治疗，取得了不错的效果，而该方案也成为了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》的标准治疗方法。随着T+A免疫联合治疗等方案的问世，针对肝癌合并门脉癌栓的患者可以考虑采取外科手术、局部介入及放疗联合T+A方案的尝试，或将显著提高患者的生存期，带来更好的临床获益。
黎功教授：IMbrave150研究中T+A联合方案中未纳入门静脉癌栓Ⅲ型和Ⅳ型的患者，由于门静脉主干癌栓患者的生存期为2.7~4个月，且肝功能下降特别快，所以要考虑T+A方案的中位起效时间。对于Ⅲ型的患者，共识中首推放疗。单用TACE或者肝动脉灌注化疗（HAIC）疗效较差，而单用T+A方案时间可能来不及。对于门静脉主干癌栓患者的治疗，应首先快速打通血流，在此基础上放疗联合免疫治疗才能增效。
华赟鹏教授：门脉癌栓是临床上较难攻克的难关，即便手术切除，其预后也较差。TACE及HAIC的出现使门脉癌栓的治疗疗效有所改善，甚至部分Ⅲ/Ⅳ型门脉癌栓的肝癌可得到控制，少部分患者甚至获得手术机会。立体定向放射治疗（SBRT）使放疗疗效和安全性大大提高，是目前一个很好的治疗选择。如果患者能够耐受药物治疗，可选择T+A等免疫联合靶向或再加上TACE控制病灶后再手术，可能会提高其长期生存或者手术治疗的获益；若针对门脉癌栓患者采取单纯手术治疗，则较难达到治疗效果。
王葵教授：门静脉癌栓或者有肉眼可见癌栓的患者现在基本不做Ⅰ期手术。技术上并无太大问题，但是总体效果不好，OS率并不高。而今有了高ORR的T+A免疫联合方案，或可尝试先做转化治疗或新辅助治疗，待合适时机再进行手术可能疗效更好，因为降低患者术后复发率更重要。
前路漫漫，探索肝癌最佳biomarker
王宝成教授：T+A方案的有效率远高于靶向或免疫单药，但毕竟还是有相当多的患者对该方案不敏感，如何筛选出T+A方案的优势人群？在分子生物标志物探索方面迄今有何发现？
曲秀娟教授：这个问题目前在肝癌中尚无标准答案。肝癌biomarker筛选可能需要参考其他瘤种。①微卫星不稳定性：为目前消化道肿瘤最确切的biomarker，但MSI-H在肝癌中实际比例可能不到1%。②PD-L1：在肺癌中已是非常明确的标志物，胃癌中PD-L1 CPS评分也起到重要作用，但在肝癌，目前T+A方案中PD-L1的相关数据尚不成熟。在Checkmate 459中，我们观察到接受纳武利尤单抗一线治疗的HCC患者中，PD-L1>1%与<1%的患者中，OS是类似的，没有看到PD-L1表达与疗效的相关性。但是在一个小样本、多瘤种、包括了一部分HCC患者的研究中，应用外周血CTC PD-L1进行评估时，我们观察到应用20%作为cut-off值时，PD-L1表达大于20%的患者应用免疫联合治疗取得了更高的ORR及OS。③肿瘤突变负荷（TMB）：在肝癌中并未取得像其他瘤种一样的预测价值。此外，其他预测耐药或超进展的biomarker，如MDM2/4扩增、β2M变化、JAK1/2通路的变化，可参考其他瘤种中的研究结果。另有小样本研究表明肝癌患者基线TGF-β表达水平与免疫治疗疗效呈负相关。其他一些预后因子，如粒淋比、板淋比、ctDNA含量，有研究证实其与肝癌免疫治疗疗效相关。其他瘤种研究显示，年龄与免疫治疗并无直接相关性，决定因素在于体能评分，如果PS＞2分，其免疫治疗疗效较差。未来肝癌的biomarker探索应从肝癌本身的微环境入手，综合评估分子表达、基因状态、临床参数等。免疫单药使用时评判biomarker的作用相对容易，但存在两种以上治疗策略则需要综合评分。
王宝成教授：肝癌异质性强，免疫微环境极为复杂，其作为解毒器官，本身就存在百毒不侵的生物学特性。在临床也有一些所谓预测疗效的“临床指标”，有一个常用的统计方法，即landmark，在治疗一段时间后观察患者的反应。一般治疗6个月，如果患者已经达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），则患者预后较好；若为疾病稳定（SD），则预后中等；如果为疾病进展（PD），则患者预后较差。
华赟鹏教授：目前对肝癌的认识仍远远不够，既往也曾通过CTC、ctDNA、cfDNA等探索过肝癌biomarker，但结果令人失望，其对肿瘤诊断及复发诊断不具指导作用，临床价值有限。
王宝成教授：目前我们确实倍感困惑，肝癌领域并不是没有好的biomarker，只不过现在还没有找到，或是其表达方式不一样。如曹雪涛院士团队发现的RIG1指标，高表达RIG1的肝癌患者只用γ-干扰素就会有很好的疗效，为我们带来启发。对肝癌biomarker的探索仍在继续。
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