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【JCO】- 更多ALK抑制剂是否意味着对患者更有益？

2020年09月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

针对ALK阳性非小细胞肺癌，目前已有第一代第二代的ALK抑制剂用于治疗ALK阳性晚期肺癌。但是越多的选择是否意味着更好的患者预后？近期，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表了一篇关于第一代和第二代ALK抑制剂对比综述。

间变淋巴瘤激酶（ALK）易位占所有非小细胞肺癌（NSCLC）的3％-5％。自引入克唑替尼，ALK已经成为NSCLC中第二大最常见的、可操作的分子靶点。在一系列的研究基础上，克唑替尼明显优于常规化疗，成为首个被批准用于治疗ALK阳性肺癌的靶向药物。后续，第二代药物如塞瑞替尼、阿来替尼耐药突变覆盖更广泛、穿透血脑屏障能力更强，陆续获批。三种第二代ALK抑制剂在克唑替尼耐药的患者中表现出更好的疗效。ASCEND 4研究结果证实了塞瑞替尼优于常规化疗（pemtrexed和platinum doublet），另外三项Ⅲ期临床研究也同样证明阿来替尼优于克唑替尼。

Ⅲ期随机ALTA-1L的研究，将Brigatinib与克唑替尼在ALK阳性晚期肺癌患者中进行了比较。首次中期分析发表于2018年，中位随访时间为11个月（n = 99）。近期，研究在中位随访24.9个月和150个进展或死亡事件后进行第二次中期分析。2018年研究报道了Brigatinib和克唑替尼治疗的1年的PFS率分别为67％和43％。中位PFS分别为未达到和9.8个月。目前的第二次中期显示，Brigatinib和克唑替尼2年的PFS率分别为48%和26%，中位PFS分别为24个月和11个月。根据盲法独立审查委员会（BIRC）的定义，两项分析的PFS的风险比相同，为0.49。

ALTA-1L研究的主要终点是BIRC评估的PFS。由于PFS的风险比在两次分析中的结果相同，因此，可认为第二次分析风险比是支持第一次中期分析的。采用PFS作为替代终点的主要优势是提供了客观和定量的评估，而不会被随后的治疗所混淆。因此，PFS成为致癌基因驱动的NSCLC临床研究的可参考的主要终点。ALTA-1L恰当地使用PFS作为主要终点，并通过其首次相互分析证实了改进。增加了51个事件，调查人员报告了相同的改进水平。因此，在最终PFS待定期间，第二次中期分析支持了先前的发现。

相比之下，与PFS不同，PFS率的分析不受发生预定数量事件的成熟随访期的影响。PFS率可以提供PFS的定量估计。如ALEX研究报道，阿来替尼1、2、3、4年的PFS率分别为67.8%、56.6%、46.4%、43.7%，最终中位PFS为34.8个月。两年期PFS率为56.6％，有助于预测最终的中位PFS＞24个月。当观察到Brigatinib的两年期PFS率为48%时，ALTA-1L试验报告的最终PFS中位数可能同样有意义。两年期PFS率的更新是有意义的，因为它可能提供了额外的证据，证明在ALK阳性晚期NSCLC中，Brigatinib比克唑替尼作为一线治疗的持续有效性。

现已有多种ALK抑制剂被批准为治疗ALK阳性肺癌的一线药物，因此需要考虑最佳的治疗选择和治疗顺序。在这些第二代ALK抑制剂之间没有进行直接的比较研究，只能从现有的数据来权衡。一线治疗中塞瑞替尼中位PFS为16.6个月，阿来替尼和Brigatinib的中位PFS分别为34.8个月和24个月。不适合进行交叉试验比较，但中位PFS的差异是显著的。与其他两种药物相比，塞瑞替尼显著的胃肠道毒性也是考虑因素之一。另一方面，阿来替尼和Brigatinib的疗效似乎相似。在毒性方面，大多数患者对阿来替尼和Brigatinib都表现出良好的耐受性。与Brigatinib相关的肺部早发事件的罕见风险在半剂量的7天提前期被很好地消除；Brigatinib和克唑替尼的间质性肺病发生率分别为5%和2%。在安全性和有效性方面，阿来替尼和Brigatinib均具有最充分的数据，并且在治疗前不太可能在两种药物之间进行区分。然而，正在进行的Ⅲ期ALTA-3研究，在使用克唑替尼治疗的患者中比较了Brigatinib和盐酸阿来替尼的病情进展。由于一线接受克唑替尼治疗的患者较少，这种分化的临床相关性也可能减弱。

是否有更多选择总是意味着更好的患者预后？CROWN研究（将lorlatinib与克唑替尼进行比较）和eXalt3研究（将ensartinib与克唑替尼进行比较）的结果公布后，将有多大5种治疗选择。这些方案均可用于ALK阳性肺癌。对于EGFR阳性突变的肺癌，同样有很多选择。但是如何选择更合适的方案让患者获益，仍需要进行更多的Ⅲ期研究。在选择更多的情况下，只有真正优化药物的应用，才能让患者更多获益。

参考文献

Yat-Ming Lau, MBBS, Tony S.K. Mok, MD, et al. The More, The Better; [J] Journal of Clinical Oncology, 14 Sep 2020.

责任编辑：Annie
排版编辑：Annie

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