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【名家共话】解密三大当家CDK4/6i，有疗效，更有生活质量

2020年09月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向药物CDK4/6抑制剂的问世，为HR+/HER2-乳腺癌的治疗带来突破性的进展，开创了激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌联合靶向治疗的新征程。对于三大当家CDK4/6抑制剂，它们的临床疗效如何，使用上有何差异？您又了解多少？【肿瘤资讯】特别邀请到蚌埠医学院第一附属医院的钱军教授、金功圣教授、姚廷敬教授和阜阳市肿瘤医院刘峰教授一同解密CDK4/6抑制剂。

钱军教授

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科主任

主任医师教授硕士生导师江淮名医

中国医师协会外科医师分会肿瘤外科专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会第一届委员安徽省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

安徽省医学会肿瘤专业委员会副主任委员

安徽省医学会乳腺病委员会副主任委员

安徽省手辅助腔镜委员会副主任委员

蚌埠市医学会肿瘤专业委员会主任委员

蚌埠市抗癌协会理事长

《蚌埠医学院学报》常务编委

《中华解剖与临床》、《中华诊断学电子杂志》编委

金功圣教授

蚌埠医学院第一附属医院

主任医师，外科学博士，硕士研究生导师，肿瘤外科副主任，甲乳二病区主任

社会任职：

安徽省医学会乳腺病学会青年委员会副主任委员（主持工作）

安徽省医学会老年医学会乳腺专业委员会常务委员

安徽省医学会会乳腺病学会乳腺肿瘤整形学会成员

蚌埠市抗癌协会理事

中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员围手术期学组委员

安徽省全科医学会甲状腺乳腺外科分会常务委员

安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与修复重建专业委员常务委员

主攻甲状腺肿瘤的腔镜和微创技术，乳腺肿瘤的根治、保乳、再造（包括腔镜辅助再造）、前哨淋巴结活检、辅助和新辅助化疗等个体化治疗。腔镜方面开展新技术有：腋乳入路甲状腺腔镜技术；腔镜辅助（改良Micooli）在甲状腺癌侧颈淋巴结清扫的临床应用；经口前庭全腔镜甲状腺癌根治术；腔镜辅助下背阔肌肌瓣乳房重建术；全腔镜腋窝淋巴结清扫术；全腔镜下带蒂大网膜乳房重建术等等。

荣获:2014年中国乳腺癌手术视频大赛全国总决赛第二名，获院高新技术二等奖1次，三等奖3次。发表核心期刊以上文章20余篇，其中SCI 4篇。承担教育厅课题2项，其中重点课题1项，院课题2项。国家实用新型专利2项。

姚廷敬教授

主任医师、副教授，硕士生导师

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科副主任、甲乳四病区主任

德国交流访问学者

安徽省微创医学会肿瘤微创专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专业委员会委员

安徽省抗癌协会理事

刘峰教授

副主任医师阜阳市肿瘤医院乳腺外科主任

中国抗癌协会康复会乳甲分会乳腺微创整形与修复重建学组委员

中国抗癌协会康复会乳甲分会青年委员会委员

安徽省抗癌协会皖北甲状腺乳腺防治联盟委员会常务委员

中华医学会安徽分会乳腺病学分会第二届委员会非哺乳期乳腺炎学组成员

安徽省医师协会乳腺疾病专业委员会委员

安徽省老年医学学会乳腺专业委员会青年委员会副秘书长

安徽省全科医学会甲状腺乳腺外科分会委员

安徽省抗癌协会肿瘤微创整形与修复重建专业委员会委员会委员

安徽省乳腺专科医疗联合体委员会委员

阜阳市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

阜阳市抗癌协会理事

作用细胞周期，阻断癌细胞增殖

钱军教授：CDK4/6抑制剂治疗HR+乳腺癌的作用机制，主要是细胞周期蛋白D通过激活CDK4和6从而磷酸化Rb蛋白，诱导细胞从G1期进入S期。雌激素在HR+乳腺癌当中诱导激活细胞周期蛋白，对CDK4和6的短期抑制可以使细胞停留在G1期，但是一旦抑制结束就会立即恢复，而持续抑制可以使细胞周期停留时间延长。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

迄今为止美国FDA已快速批准了3种此类药物，分别是哌柏西利、玻玛西林 (abemaciclib)、瑞博西林 (ribociclib)。

乳腺癌内分泌治疗的四大里程碑事件

金功圣教授：HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗历经了4个里程碑事件。第一个是20世纪70年代他莫昔芬的出现，为HR+晚期乳腺癌带来了很好的疗效。第二个里程碑事件是20世纪90年代以后，芳香化酶抑制剂（AI）的出现，其临床研究证实了对绝经后晚期乳腺癌的疗效优于他莫昔芬。由于他莫昔芬和芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中的优势，其从晚期一线治疗成功进阶辅助治疗。第三个里程碑药物是氟维司群，可改变雌激素受体形态结构，因而其作用效果更优于芳香化酶抑制剂和他莫昔芬。近年来，PALOMA、MONARCH和MONALEESA等系列研究带来了细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂大量惊艳的数据，显著提高了HR+乳腺癌的PFS和OS，成为第四个里程碑事件。而CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也因此被收录最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》作为HR+晚期乳腺癌一线治疗的I级推荐。

三大当家CDK4/6i获批依据

姚廷敬教授：HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌50%~70%的比例，因而针对该类型乳腺癌的新药研发层出不穷，其中以CDK4/6抑制剂最为时兴。而其被美国FDA快速批准的依据主要是MONARCH、MONALEESA、 PALOMA系列研究。

玻玛西林 (abemaciclib)获批的安全性和有效性数据主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的临床试验结果：MONARCH1的研究结果显示HR＋/HER2-乳腺癌患者，接受玻玛西林的治疗后，客观缓解率（ORR）为19.7%，并且肿瘤完全缓解或部分缓解的中位数是 8.6 个月；MONARCH 2显示联用氟维司群治疗HR+/HER2-乳腺癌的中位无进展生存（mPFS）为16.4个月，而安慰剂联用氟维司群治疗患者的mPFS仅为9.5个月。

瑞博西林 (ribociclib)的获批主要是基于临床试验MONALEESA-2的中期分析结果。瑞博西林组可降低死亡的风险44％，ORR为52.7％，而安慰剂组的ORR为37.1％。在随后的11个月随访和进展分析中，观察到瑞博西林组的mPFS为25.3个月，而安慰剂组仅为16个月。

而哌柏西利的获批主要基于Ⅱ期临床试验 PALOMA-1的试验结果。哌柏西利联合来曲唑组的PFS是20.2个月，而来曲唑单药组的PFS仅为10.2个月，延长了将近1倍的PFS。随后的PALOMA-2和PALOMA-3的Ⅲ期临床结果使得美国FDA批准扩大了哌柏西利的适应证，可以联用氟维司群治疗HR＋/HER2-的晚期转移性乳腺癌女性患者。

总体而言，在临床疗效上，3种CDK4/6抑制剂联合AI用于晚期乳腺癌一线治疗均可显著延长PFS，降低疾病进展风险50%左右，为HR+乳腺癌患者带来福音。而在哌柏西利一线治疗的美国真实世界数据中，无论是倾向性评分匹配（PSM）前还是PSM后，哌柏西利+来曲唑同样可显著提高PFS和OS，各亚组中获益一致。另外，在CDK4/6抑制剂联合氟维司群的研究的患者基线数据中，POLOMA-3研究入组的患者包括了既往接受化疗或三线治疗以后的患者，但疗效与其他MONNARCH-3研究和MONALESSA-2研究结果近似（这两项研究中入组患者近一半为一线治疗并且不允许接受过化疗），而CDK4/6抑制剂联合治疗对于继发内分泌耐药、亚裔人群或仅骨转移的患者，哌柏西利的疗效更佳，这其中是基于PALOMA-2研究中观察到仅骨转移的晚期乳腺癌患者使用哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。

不同CDK4/6i之间不良反应有差异

姚廷敬教授：在CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利和瑞博西林的中性粒细胞减少发生率较高，而玻玛西林的腹泻发生率高，根据既往研究显示，特异性抑制CDK4/6不会引起肠道毒性，但是CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了玻玛西林治疗引起的肠毒性和腹泻。另外，瑞博西林和玻玛西林肝功能指标异常，瑞博西林能促使患者Q-T间期延长，玻玛西林血栓事件发生率较高，其中又以玻玛西林的停药比例、降低剂量比例和严重不良反应的比例最高，同时在全球和中国患者的安全性比较中，玻玛西林用于中国患者引起的中性粒细胞减少和肝功能异常发生率均较高，但以上数据均在不同试验数据中对比获得，非头对头研究，仅可做用药参考。

基于上述结果，我们可以初步得出结论，CDK4/6抑制剂的不良反应影响特殊患者的药物选择，心血管疾病患者不宜选择血栓事件和Q-T间期延长的药物，而肝功能损害的患者不宜选择转氨酶升高发生率高的药物。

在不良反应处理方面，哌柏西利引起的血液毒性与化疗的机制不同，其通过细胞周期阻滞导致的骨髓抑制，并未影响细胞凋亡，可通过剂量中断或减少迅速逆转。在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利+AI的不良事件发生率低于Ⅲ期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。另外，在CDK4/6抑制剂使用过程中，与其他CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要检测的指标较少，只需监测血常规，而玻玛西林还需要肝功能监测，瑞博西林还需监测心电图、血清电解质、肝功能等，因此使用CDK4/6抑制剂哌柏西利可简化治疗流程，同时停药率低。

有疗效，更有生活质量

刘峰教授：作为国内第一个上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利，其疗效和安全性都非常优秀，可以说是我国晚期乳腺癌治疗中的一个突破性新疗法。当然，哌柏西利也存在一些副作用，如骨髓抑制等。汇总PALOMA研究数据可以看出，哌柏西利导致中性粒细胞减少的发生率为80.6%，3级以上发生率为55.3%。PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有36%的比例因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。

2020 ASCO公布了MADELINE研究结果，探索了哌柏西利引起的中性粒细胞减少对于患者的功能和生活质量（QOL）的影响。MADELINE是一项观察性多中心研究，针对HR+/HER2-进展期乳腺癌患者使用哌柏西利联合方案治疗，随访6个月。研究中使用了一种新型移动装备以每日、每周、每月为周期记录QOL的患者报告结局，来评估哌柏西利治疗患者中，和没有发生中性粒细胞减少的患者相比，发生中性粒细胞减少是否和QOL降低相关。患者在基线和每个周期完成SF-12和CES-D-10问卷，记录每日的疼痛/乏力症状（0~10分），每周记录乳腺癌及其治疗对于家庭社会生活、生育、体力活动和精神的影响（0~5分）。139名患者中，45%发生了≥1级中性粒细胞减少，而1~4级的发生率分别是17%、27%、24%、2%。有11%的患者减量。SF-12体力/心理评分和CES-D-10未显示出中性粒细胞减少和QOL降低相关。具有和不具有中性粒细胞减少的患者每日疼痛/乏力评分相对稳定。各周期乳腺癌及其治疗的影响没有显著变化。因此，该研究显示使用哌柏西利发生中性粒细胞减少的患者的QOL没有降低，在随访阶段也没有出现数值上或临床上有意义的QOL降低。每日收集的患者报告结局表明低水平的疼痛/乏力随着时间发展没有明显变化。

仅供医学专业人士阅读参考

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Grace