激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者占所有乳腺癌人群65%~75%的比例，根据国内外权威指南推荐，内分泌治疗已经成为HR+乳腺癌的首选方案。回顾内分泌治疗发展历史，从单药走向联合，从难治走向治愈；立足当下，CDK4/6抑制剂联合带来了内分泌治疗更辉煌的成就；展望未来，排兵布阵，破解后CDK4/6抑制剂时代耐药难题。【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省肿瘤医院的陈嘉教授、南京大学医学院附属鼓楼医院的姚永忠教授、东南大学附属中大医院的张亚男教授和江苏省肿瘤医院的钱志英教授共同探讨晚期乳腺癌内分泌治疗最新进展。
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
江苏省抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
江苏省抗癌协会化疗专业委员会副主委
江苏省抗癌协会姑息治疗委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会委员
中国腹部肿瘤治疗委员会委员
中国医促会神经内分泌委员会委员
中国肿瘤外科杂志编委
临床肿瘤学杂志编委
主任医师，博士，研究生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院甲状腺乳腺外科主任
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会委员
江苏省医学会外科学分会乳腺学组委员
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会海西乳腺微创美容外科专家委员会委员
东南大学附属中大医院乳腺病中心主任医师
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
江苏省医学会外科学分会乳腺学组秘书
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
《保留皮肤的乳腺全切除术后1期乳房重建》 获江苏省卫生厅医学新技术引进奖 二等奖
江苏省肿瘤医院主任医师
南京医科大学副教授、硕士生导师
国家自然基金评审专家库成员
江苏省抗癌协会专业委员会乳腺癌组委员
精通各种常见恶性肿瘤的内科治疗
对各种恶性肿瘤的常规诊治、生物治疗、靶向治疗以及肿瘤急症、并发症的诊疗有丰富的经验，尤其擅长乳腺癌、肝癌、食管癌的诊断治疗
主持及主研省级课题3项，参编《乳腺癌综合治疗》等专著五部，多次承担抗癌新药的临床研究工作 获江苏省科技进步一等奖一项，南京市科技进步奖一项，卫生厅引进奖二项，南京市科委科技成果二项，市级新技术引进奖二项
从单药走向联合，从难治走向治愈
钱志英教授：众所周知，转移性乳腺癌是一个很难治愈的疾病，目前最主要的治疗目标就是延长无进展生存（PFS）和总生存时间（OS），控制患者症状，预防并发症，改善患者生活质量。从当前治疗现状来看，国内外权威指南均推荐内分泌治疗是HR+乳腺癌的首选方案，除非存在内分泌耐药的顾虑或内脏危象需要快速缓解。
回顾内分泌治疗的发展历史，国内内分泌治疗始于20世纪80年代，当时的乳腺癌治疗中已有单药内分泌治疗药物在使用。内分泌单药治疗经历了他莫昔芬，到芳香化酶抑制剂（AI），以及氟维司群的转变。在八九十年代，研究发现，他莫昔芬和第一代AI甲地孕酮之间疗效相似，从而确立了他莫昔芬的治疗地位。后续第三代AI包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦分别和他莫昔芬头对头的比较发现，第三代AI对比他莫昔芬可延长3~4个月的PFS。尽管未能取得OS的获益，但这些研究奠定了AI在乳腺癌治疗中的地位。
而激素受体抑制剂药物氟维司群的问世，为HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗提供了一个更优选择。FIRST研究和FALCON研究均证实，绝经后HR+晚期乳腺癌患者一线使用氟维司群500mmg相较于AI显著延长疾病进展时期和无进展生存期（TTP/PFS)。
近年来，转移性乳腺癌的治疗，已经经历单药内分泌治疗到联合靶向治疗的转变。其中2019年NCCN指南明确提出，对于HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择包括内分泌单药和内分泌联合靶向治疗，其中内分泌单药包括他莫昔芬、非甾体或甾体AI，以及氟维司群；内分联合靶向治疗包括氟维司群/AI+CDK4/6抑制剂，氟维司群/依西美坦/他莫昔芬+依维莫司。而今年的CSCO乳腺癌诊疗指南中，更是提高了内分泌靶向联合治疗的地位，将CDK4/6抑制剂、HDAC的抑制剂联合AI或者氟维司群作为1A级证据，成为绝经后HR+晚期乳腺癌治疗的Ⅰ级首选方案。
当然，对于绝经前女性而言，在采取有效的卵巢功能抑制手段，如药物去势或手术去势后，一样可以遵循指南中有关绝经后患者的内分泌治疗方案。
CDK4/6联合AI还是氟维司群，孰优孰劣？
陈嘉教授：对于CDK4/6抑制剂联合哪个内分泌治疗药物，关键要看患者既往用过哪些药？有没有用过AI？是否内分泌治疗耐药？就目前的研究数据而言，无论是联合AI类药物还是氟维司群，均可显著延长PFS。总体而言，如果一线使用过AI，则CDK4/6抑制剂联合氟维司群更好；如果一线没有使用过AI，则CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群，疗效差不多。
在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上有一项PARSIFAL研究，旨在对比哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌的疗效。结果显示，两者PFS虽然绝对值上有差距，氟维司群联合组为27.9个月，而来曲唑联合组为32.8个月，但无统计学差异。在是否具有内脏累及上，原发转移还是复发转移性的患者无差别。4年OS率分别为67.6%和67.5%。而在不良事件发生率上，两者也基本类似。所以，从经济学角度考虑，如果患者既往没有用过AI，CDK4/6抑制剂联合AI会更好。
姚永忠教授：AI还是氟维司群哪个更好，一直是临床热议的话题，而最近的一系列研究可以回答这个问题。PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2三项大型临床研究结果一致显示CDK4/6抑制剂联合AI能够显著延长HR+/HER2-内分泌敏感患者的PFS，从而奠定了CDK4/6抑制剂联合AI类药物的一线治疗地位。FALCON研究中，比较绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者随机接受氟维司群和AI治疗，结果显示两组的PFS分别为16.6个月和 13.8个月，氟维司群组优于阿那曲唑组。但是哪种药物是CDK4/6抑制剂哌柏西利的最佳配伍还不清楚。
PALOMA系列、MONALEESA系列及MONARCH系列显示，无论是联合AI类药物还是氟维司群均可显著延长PFS。MONALEESA-3研究的内分泌敏感的一线治疗亚组中，ribociclib联合氟维司群能够使PFS时间由19.2个月提高到33.6个月（HR，0.546），差别具有显著统计学意义。因此，对于内分泌敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样是一种可选策略。
化疗PK内分泌联合方案，哪个更好？
陈嘉教授：对于乳腺癌特定人群，如Luminal型、HR+/HER2-的患者，内分泌治疗早已作为共识，应作为首选治疗方案。至于内脏转移，不是作为化疗选择的一个标准。如果患者存在内脏危象，有需要迅速控制的症状，则此类患者可能需要考虑化疗。除此之外，内分泌治疗可以作为一个优选考虑。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较单药化疗可为患者带来更长的受益。如Young PEARL研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，获得了20.1个月的中位PFS，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。因而，在各类指南或共识中，内分泌联合治疗都是作为一个首选方案。
张亚男教授：PALOMA-1及PALOMA-2研究发现，内脏转移患者可以从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线治疗中显著获益，哌柏西利联合内分泌治疗的PFS已经达到19.3个月，并能够使疾病进展风险降低37%。而肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利治疗中取得显著的PFS获益。对绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬都能够获得很好的疗效。对于Luminal型HR+乳腺癌患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
单纯或联合内分泌治疗如何权衡？
姚永忠教授：从CDK4/6抑制剂的研发路程看，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，PFS可以达到24个月。二线一般都是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，显然提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效会更好。一般而言，对内分泌治疗敏感的人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗有更多获益。
安全有效，成为优选
陈嘉教授：哌柏西利的应用整体安全性很好。在应用管理过程中，需要注意患者的血液学毒性问题，包括中性粒细胞和血小板的下降。就现有临床使用经验上看，一般而言，骨髓毒性一般出现在用药的前两个周期比较明显。患者在用药两周后检测血常规，如果白细胞和中性粒出现3级患者体征良好，可以继续用药，但需在22天复查血象，停药7天后，若血象还没回升，可适当延长停药时间或调整用药剂量，待患者功能恢复后再继续使用，大多数患者往往可以耐受，而不再出现骨髓功能的明显抑制。而对于此类毒副反应，临床上也都有很好的对症处理药物。在哌柏西利的使用中，强调初期的观察随访，这是患者能否长期用药的治疗关键。总体而言，哌柏西利在临床上使用的安全性非常不错。
张亚男教授：在真实世界研究中，国外的一些研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。而CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗在真实世界中的满意度较高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。
而在我们国家，也有越来越多的医生开始接受对HR+晚期乳腺癌患者优选内分泌联合治疗，而不是优选化疗。而为何仍有一部分医生对患者选择化疗呢？原因不在于CDK4/6抑制剂的疗效和安全性问题，而主要是因为经济原因。因此，我们也希望CDK4/6抑制剂这样一个好药能够早些进入医保，让更多HR+晚期乳腺癌患者能够用得起这个药，让其发挥更大的效用。
排兵布阵，化解耐药
姚永忠教授：针对内分泌耐药问题，临床也进行了相关的探索。自2014年起，一系列靶向药试图进一步提高乳腺癌内分泌治疗疗效，mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂相继崭露头角，HR+/HER2-晚期乳腺迈入靶向联合治疗时代。
对于HR+晚期乳腺癌，SERM、AI、SERD分别可实现中位TTP/PFS达到6个月、10~16个月、16.6个月；CDK4/6抑制剂进一步推进内分泌治疗临床获益，AI联合CDK4/6抑制剂实现了中位TTP/PFS突破，可延长到24.8~28.2个月。
针对内分泌耐药的HR+晚期乳腺癌患者，单药AI、单药SERD、AI联合mTOR靶向抑制剂、SERD联合PI3K抑制剂分别使晚期耐药HR+乳腺癌中位TTP/PFS达到3.2个月、4.6~6.5个月、7.8个月、6.9个月，而SERD联合CDK4/6抑制剂出现大幅超越，可将患者中位TTP/PFS延长到11.2~16.4个月。
张亚男教授：对于CDK4/6抑制剂耐药后，目前主要有4种选择。由于CDK4/6抑制剂耐药后，约40%患者出现PIK3CA突变，对于此类突变的患者，可以选择PI3Kα抑制剂联合内分泌治疗。而对于没有突变的患者，可以选择CDK4/6抑制剂联合其他内分泌治疗，如甾体类AI或非甾体类AI。又或者可以更换CDK4/6抑制剂，目前有3种CDK4/6抑制剂。还可选择mTOR抑制剂，即依维莫司联合内分泌治疗。当然，如果患者因为经济因素无法选择上述策略时，化疗也是一个选择。
钱志英教授：随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌耐药问题也成为目前临床面临的一个非常重大的问题。近年来，对内分泌治疗耐药机制的研究为克服内分泌耐药提供了重要思路。生长因子受体通路活化、细胞周期蛋白激酶（CDK）信号通路、mTOR通路及PI3K通路活化和肿瘤微环境是继发性内分泌耐药的主要机制。目前有多个靶向治疗新药的临床研究在克服内分泌耐药上取得了成功。
目前绝经后HR+晚期乳腺癌治疗可以联合的靶向药物包括CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂、HDAC抑制剂。其中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗包括一线和后线临床研究，包括PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究。和内分泌单药相比，CDK4/6联合AI显著延长一线HR+晚期乳腺癌患者的PFS。
从研究历程来看，随着FIRST和FALCON研究的发布，氟维司群取代AI单药的标准治疗地位，后续关于CDK4/6联合内分泌的一线研究也开始选择氟维司群。比如PALOMA-3研究初步结果表明，哌柏西利与氟维司群联合治疗，可延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。同样基于该研究结果，哌柏西利被美国FDA批准联合氟维司群用于HR+/HER2-、内分泌治疗进展的晚期或转移性乳腺癌。从CDK4/6抑制剂对绝经后晚期一线研究来看，ASCO最新公布的PRASIFAL研究未达到CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI优效的研究终点，AI和氟维司群均可以联合CDK4/6抑制剂，也均被NCCN指南推荐为1类选择。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在绝经前HR+晚期乳腺癌患者的治疗中也取得了引人关注的结果。绝经前研究MONALEESA-7研究也证实CDK4/6抑制剂联合OFS（戈舍瑞林）同时提高了总生存期和生活质量，给未来绝经前晚期一线治疗带来了非常大的希望。
基因测序指导精准治疗
钱志英教授：近年来，乳腺癌以及其他多种实体瘤都在提倡精准治疗，通过基因测序技术来进一步指导临床治疗。对于HR+/HER2-的乳腺癌患者来讲，一线、二线的内分泌治疗+CDK4/6抑制剂的选择都是已有标准可循，有很多临床研究与国内外临床指南来指导临床实践，为此并不推荐一线、二线治疗的患者进行基因检测。而对于二线治疗后的患者，可以一定程度依靠基因检测来指导后续的临床用药。例如，具有PI3K/AKT/mTOR通路突变的患者，经临床研究证实，或可在后线治疗中选择PI3K抑制剂来进行治疗；对于检测出具有ESR1突变的患者，则提示后线尽量不要选择AI类药物治疗。
在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和耐药的常见原因，约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。SOLAR-1研究是一项III期全球多中心临床研究，入组了接受AI治疗过程中或治疗后复发进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌，比较接受PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药治疗；并明确了患者的PIK3CA突变状态。结果显示，在PIK3CA突变的患者中，alpelisib联合氟维司群对比氟维司群单药治疗，显著延长患者PFS。而今年ASCO公布的BYlieve研究，进一步支持alpelisib+氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌，也说明既往接受过CDK4/6抑制剂耐药的患者，后续治疗有药可用。因此，对于二线治疗及多线治疗的患者，如果具有检测条件、临床有相应需求或临床科研相关目标的情况下，可以通过采用基因检测来指导临床实践。
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