8月15日，由国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会共同编撰的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》，在第六届乳腺癌个体化治疗大会上正式发布。新版指南中，哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案成为HR+/HER2-晚期乳腺癌ⅠA级治疗推荐，成为新版指南更新的亮点。会后，【肿瘤资讯】特别邀请到福建省肿瘤医院刘健教授担任主持，并邀请湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、华中科技大学协和医院程晶教授、湖北省肿瘤医院吴新红教授就CDK4/6 抑制剂在 HR+/HER2-乳腺癌的应用问题进行讨论。
刘健教授、欧阳取长教授、程晶教授、吴新红教授在线讨论
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新版指南证据全面升级
CDK4/6i崭露头角
刘健教授：2020 年 8 月 15 日，《中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南（2020 版）》正式发布，新版指南证据级别全方位提升，其中关于 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗有何要点？关于 HR+/HER2+晚期乳腺癌更新有何亮点？
欧阳取长教授：此次2020版晚期乳腺癌指南的发布内容全面，不仅结合了最新的循证医学证据，更结合了国内具体实际情况，尤其是HR+/HER2-转移性乳腺癌部分。众所周知，随着CDK4/6抑制剂在国内外上市，以CDK4/6抑制剂为基础的联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线标准治疗。CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）的一线治疗，不仅带来了约50%的客观有效率（ORR），还带来超过2年的无进展生存（PFS），颠覆了既往传统化疗所带来的疗效，因而在一线内分泌治疗中，我们优选CDK4/6抑制剂联合AI进行I级推荐。
对于AI进展后，CDK4/6抑制剂联合氟维司群较单药氟维司群带来10个月左右的PFS延长，因而在晚期乳腺癌指南中，将CDK4/6抑制剂联合氟维司群/AI作为HR+/HER2-的二线治疗推荐。对于不适合CDK4/6抑制剂治疗的特殊人群，考虑实际情况，指南中也推荐可单独使用AI或氟维司群，虽然其证据级别较低。
对于绝经前HR+/HER2-乳腺癌一线治疗，建议先进行卵巢抑制或手术去势后，再参考绝经后患者的治疗方案进行治疗。
对于HR+/HER2+乳腺癌，本次指南也纳入了CDK4/6 抑制剂联合曲妥珠单抗和氟维司群相关临床研究结果，这也是此次指南更新的一个亮点。
刘健教授：欧阳教授非常明确地强调了CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和后线解救治疗中数据非常详尽，并且安全性管理良好。对于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，如果不能耐受化疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗也是非常好的可选择方案，MonarcHER 研究已展现了CDK4/6 抑制剂在三阳性患者中的治疗前景。
CDK4/6i+已为标准治疗
疗效显著AE可控
刘健教授：哌柏西利作为首个 CDK4/6 抑制剂联合内分泌药物一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可带来显著的生存获益。目前，哌柏西利即将上市 2 周年，能否请您分享下相关临床使用经验及药物管理策略？
程晶教授：CDK4/6抑制剂早已在国外上市，2016年美国NCCN指南已经将其作为I类推荐。作为第一个研发并投入使用的CDK4/6抑制剂哌柏西利已在国内上市近2年，为中国乳腺癌诊疗带来了全新的变化，一是指南的更新，二是临床实践的改变。
首先，在 2020 版《CSCO 乳腺癌诊疗指南》中，已经将AI或氟维司群联合 CDK4/6 抑制剂作为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的 I 级推荐。PALOMA、MONALEESA、MONARCH三大系列研究奠定其强大的循证医学证据，充分证实了其在一线、二线治疗中的优异疗效。
其次，在临床实践中，CDK4/6 抑制剂的接受度也在不断推进。因新药接受度和经济问题等因素在初始之时哌柏西利多运用于二线或多线治疗，如今CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为一线、二线公认的标准治疗。
同时，医生也积累了较多的药物使用经验，对其副作用的管理也愈加得心应手。哌柏西利主要抑制细胞周期G1 向 S 期的转化，因此对增殖分化较快的白细胞、中性粒细胞会产生影响，使之水平出现一定程度的降低。但与化疗不同，哌柏西利所带来的影响程度要远远低于化疗，且恢复极快，3级中性粒细胞和白细胞减少恢复时间只需7天左右。其血细胞相关毒副反应一般出现在治疗的前两个周期，在后续治疗周期中不良影响逐渐降低。因而在临床实践用药的第 1、2 周期中，除了用药第1天需要进行血细胞分析检测，还需要在治疗第 15 天继续监测血细胞分析结果。如果不出现 3 级及以上血液学相关毒副反应，就不推荐在治疗过程中再进行常规的血细胞分析的监测。在我个人用药经验中，哌柏西利对晚期多线患者的白细胞影响略大，而在前线应用中，不管是其疗效增加，还是血细胞的减少都较后线要好。
刘健教授：CDK4/6抑制剂为细胞周期阻滞剂，其毒性反应特别是对于中性粒细胞的抑制与化疗几乎完全不同。因而对于白细胞降低这一现象，不必急于停药，临床有非常详尽的毒性管理进行调控。特别对于第1~2周中白细胞下降现象需要耐心观察，不应让患者直接停药或减量，以免影响治疗效果。
兼顾疗效与医保需求，期待更多可及
刘健教授：自 20 世纪 90 年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势，但对于晚期患者而言，总体生存仍然不容乐观。数据显示，仅有 20%的晚期乳腺癌患者可生存 5 年以上，晚期多线治疗导致的沉重经济负担也令许多患者苦不堪言。未来，随着 CDK4/6 抑制剂哌柏西利纳入医保，对于临床具有怎样的意义？
吴新红教授：乳腺癌的临床治疗和医保管理是一个非常现实的问题。就目前而言，全球乳腺癌发病率在上升，而死亡率在下降，这是乳腺癌治疗进展的显著体现。我国经济发达地区乳腺癌的发病率已接近于发达国家，达到（50~70）/10万，而湖北武汉地区的发病率也达到48%。我国目前绝经后乳腺癌患约为40%，其中约70%为HR+患者，内分泌治疗是其主要治疗手段。近年来，CDK4/6抑制剂的出现极大满足了此类患者的治疗需求。哌柏西利是我国第一个上市的CDK4/6抑制剂产品，其一系列临床研究证实了其疗效的确定性：在PALOMA系列研究中，哌柏西利将PFS从14.5个月提高到27.6个月，带来了显著提高；而在内分泌二线治疗中，哌柏西利联合组相对安慰剂组中位PFS得到显著延长，为11.2个月vs. 4.6个月。
就使用问题上，哌柏西利作为一个新产品，因其研发投入较多，成本较高，目前定价相对偏高，存在患者经济压力及国家医保政策压力的双重影响。从医院管理者角度来讲，药物的使用既要符合国家相关政策，考虑患者的经济承受能力，同时也要考虑到患者的疗效和生存获益。就药品目前价格而言，患者经济承受压力较大，如果能够进入医保，由医保基金承担一部分费用，将显著降低患者的经济负担。对患者而言，这也是是国家对乳腺癌患者关爱的体现，也代表着更多晚期HR+乳腺癌患者有更多的机会获得更为有效、规范的治疗，对提升晚期乳腺癌患者的生活质量、延长晚期乳腺癌患者的生存具有非常重要的意义。 
期待更广泛应用
助力2030健康中国目标实现
刘健教授：对 CDK4/6 抑制应用有哪些展望？
欧阳取长教授：对于CDK4/6 抑制剂的未来展望，就具体角度而言，希望其可及性更好，此为其一。因价格因素及医保问题，国内很多HR+/HER2-转移乳腺癌患者的治疗需求受到限制。其二，期待更好地处理此类药物的不良反应。不同CDK4/6 抑制剂的不良反应存在差异，需要我们积累更多经验以更好地提高患者依从性和治疗效果。其三，在CDK4/6 抑制剂日益广泛使用下，此类患者进展后的后线治疗也是临床所关注的问题，目前也有相关PIK3CA抑制剂等药物在临床使用或进行相关的临床研究。其四，CDK4/6 抑制剂与不同药物的联合，如与抗HER2药物的联合等能否进一步改善其治疗也备受关注。
程晶教授：对生物标志物（biomarker）探索也是对CDK4/6 抑制剂更精确治疗的研究方向之一。目前已有研究显示ESR1或可作为哌柏西利联合AI治疗的一个预后指标。其二，可扩展CDK4/6 抑制剂的应用。除外HR+/HER2-乳腺癌，其在三阳性乳腺癌中的应用也值得探索。我们已经看到CDK4/6 抑制剂联合氟维司群和曲妥珠单抗优于曲妥珠单抗联合化疗，未来双靶加上内分泌+时，是否会呈现更好的疗效叠加？期待临床研究的结果。其三，在所谓的后CDK4/6 抑制剂时代，除了谈及最多的PI3CA抑制剂，还有诸如HDAC抑制剂西达本胺、mTOR的抑制剂依维莫司等也可看到疗效。虽然目前多为回顾性研究，尚无前瞻性高级别循证研究，但亦为未来研究方向带来启示。最后，我强烈呼吁CDK4/6 抑制剂尽快降价进入医保，因为有很多患者适合，但由于经济问题而无法应用。
吴新红教授：HR+乳腺癌患者比例高达60%~70%，CDK4/6 抑制剂的出现为乳腺癌人群的整体治疗带来了极大的提升，对实现“2030健康中国”目标具有重要意义。CDK4/6 抑制剂在中国上市已近2年，其后续新的疗效数据也值得临床医生进一步观察与期待。希望CDK4/6 抑制剂的适应证可得到进一步扩大，为更多乳腺癌患者带来更多的生存获益。
主持人总结
刘健教授：此次讨论针对《中国晚期乳腺癌规范化诊疗指南》最新发布，特别是HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗数据更新，就CDK4/6 抑制剂已经成为I级推荐和后线解救问题进行了详细阐述。CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗作为一线和后线解救的优选方案已经得到广泛共识，并写入指南，对临床规范化使用CDK4/6 抑制剂具有很好的推动作用。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的毒性管理具有特殊性，其白细胞下降机制与化疗不一样，所以管理上也需要有针对性的进行，特别是对第1~2周期的观察与管控，需要医务人员给与更多的耐心，需要患者更多的理解。医患配合对于CDK4/6抑制剂的正确使用非常重要。
吴新红教授站在学者和医院管理者的角度高屋建瓴地对CDK4/6抑制剂的普惠性问题进行了很好的论述。 我们希望CDK4/6抑制剂能够降低价格，尽早进入医保，惠及更多患者，减轻更多家庭的医疗负担。期待更多的晚期乳腺癌患者能够从新型靶向联合内分泌治疗中延长生命，提高生活质量。
在讨论的最后，三位专家对CDK4/6抑制剂的临床应用前景进行了非常好的畅想，特别是CDK4/6抑制剂的普惠性问题、治疗敏感人群筛查和治疗失败的后线解救方案均提出了自己的真知灼见。他们的观点将为广大医务人员在临床使用CDK4/6抑制剂提供重要参考，也将有助于更多CDK4/6抑制剂的患者接受更加规范、有效和个体化的治疗模式。
民进福建省委副主委
福建人大常委会委员
福建省肿瘤医院乳腺内科主任、硕导、省保健委专家
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员
国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中华医学会乳腺学组委员
中华预防医学会乳腺学组委员
福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会内科治疗专业委员会副主任委员
福建省红十字会大病救助基金监委会副主任
《医学参考（乳腺频道）》常务编委
《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》编委
《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》编委
《中华内分泌外科杂志》编委
《中华肿瘤防治杂志》编委
《临床肿瘤学杂志》编委
《肿瘤学杂志》编委
《中国肿瘤》编委
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学回（CSCO）乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国女医师协会乳腺癌专委会常委
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会委员
亚太医学生物免疫学会常务理事
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
湖北省乳腺病防治研究中心主任
湖北省肿瘤医院乳腺科主任
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
武汉市医学会肿瘤学分会副主任委员
湖北省抗癌协会青年委员会常委
湖北省医学会肿瘤学分会委员兼秘书
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