首页 > 文章详情

黄美娟教授专访：抗体药物偶联物ADC的安全性

2020年06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，大型临床试验KATHERINE研究证实了新型ADC药物T-DM1对HER2阳性新辅助治疗后non-pCR的乳腺癌患者具有显著的疗效，且耐受性良好，为新辅助治疗后仍有病灶残存的患者带来了新的解决方案，为后续强化辅助治疗提供了指导。那么ADC药物的结构有何特点？强化辅助治疗的主要不良反应有哪些？福建医科大学附属协和医院黄美娟教授分享她的一些见解。

‍‍ADC药物特点

ADC药物也就是抗体药物偶联物，通常以抗体作为载体，通过稳定的连接体连接强效的毒素小分子而构成，从而同时发挥抗体的高特异性与细胞毒小分子的高毒性，其硫醚连接体用于保持T-DM1的结构稳定、靶外毒性小。截至2020年2月，全球共有7款ADC药物获批上市，大部分集中在淋巴瘤、白血病方面，值得关注的是乳腺癌ADC药物T-DM1已经在国内获批上市，用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。以T-DM1为例，通过比较HER2阳性晚期乳腺癌多种靶向治疗方法的荟萃分析，我们可以从各个临床研究的PFS、OS看出，ADC类药物对比靶向药物更强效，同时我们可以从由于3级以上不良反应导致的停药，或者由于严重不良反应导致的停药，以及由于任意不良反应导致的停药分析上可以看出，ADC药物相对于化疗药物具有更好的耐受性。而KRISTINE、EMILIA等多项研究证实，ADC药物不良反应发生率普遍低于以化疗为基础的联合治疗方案，3级以上不良反应发生率明显降低。

T-DM1药代动力学特征良好，多次给药不会出现蓄积反应

血小板减少是乳腺癌治疗中常见的不良反应。无论是早期的乳腺癌还是晚期的乳腺癌，无论是采用传统的化疗药物还是新型的靶向药物，都可能发生血小板的减少。如以卡铂为基础的化疗所导致的早期乳腺癌≥3级血小板减少发生率约为14%，而新型的靶向药物T-DM1所导致的早期乳腺癌≥3级血小板减少发生率约为5.7%。在晚期患者当中，这种血小板‍‍减少发生率更高，传统的化疗药物引起的3~4级的血小板减少发生率在14%~24%之间，T-DM1则为12.9%。此外，不同的治疗方式如化疗药物以及新型靶向药物所引起的血小板减少其具体机制也有所不同，主要分为两个方面，一个是血小板生成数量减少，‍‍另一个是血小板的功能破坏。例如常规的化疗、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、骨髓抑制剂等主要是由于引起骨髓造血干细胞的减少而导致血小板减少，其中化疗也有可能会导致血小板功能破坏，加速血小板凋亡而引发血小板减少。而T-DM1主要影响未成熟MK细胞的分化导致血小板数量减少，本身不会影响到血小板激活的功能，不影响血小板聚集的功能，即对血小板的功能并没有明显的影响。而通过测定结合、游离DM1浓度评估T-DM1的潜在安全性，我们发现T-DM1药代动力学特征良好，大多数以结合形态稳定存在，游离DM1浓度很低，这表明DM1全身暴露量低，并且多次给药的情况下没有出现蓄积的反应。

在临床用药中我们可以发现，T-DM1引起的血小板减少大部分为1级和2级，而且血小板减少呈现周期性规律，大部分患者在下次化疗前期就可以恢复，并不会影响患者后续的治疗。此外，通过对6项总计884例接受T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌患者进行安全性分析，其中有128例出现了3-4级血小板减少，其中有61例未发生出血，56例发生了1级出血，5例发生了2级出血，仅有6例发生了3-4级出血，也就是说真正3级以上的血小板减少跟真正发生出血的关联比较低，即血小板减少并不意味着患者一定会发生出血。针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌进行优化治疗的随机、多中心、开放的III期临床试验KATHERINE研究中发现，T-DM1相关的出血事件以鼻出血为主，且均为1级和2级。

在T-DM1给药期间，应规范血小板监测，根据血小板减少程度及药品说明书调整治疗方案。对于乳腺癌靶向治疗相关血小板减少的处理，我们首先应评判是否为血小板减少，以及血小板减少后是否导致出血。如果是有紧急的出血，最迅速的处理方法为血小板的输注，如果没有出血只是血小板减少，那么我们就需要根据血小板减少的严重程度进行分级，后续给予相应的治疗，同时进行密切的随访。根据国内专家共识，如果出现≥2级血小板减少时，如经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液科专科医师会诊，给予相应检测和处理方案，避免发展成为持续性血小板减少症。T-DM1治疗中，大部分血小板减少以轻度的1-2级为主，可以自行恢复，如果通过治疗或自行恢复降到小于1级则可以以相同剂量持续治疗。同时，对于病人来说，也应在治疗中注意一些常见问题，例如，刷牙用软毛的牙刷；尽量避免肌肉注射而是采用静脉注射的方式给药；进食可以避免一些粗糙的食物从而预防胃肠道出血。另外还需要注意避免同时应用引起血小板降低或者影响血小板功能的药物，如阿司匹林等。

责任编辑：Nathna
排版编辑：Joanna