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叶松青教授专访：T-DM1临床应用及HER2+乳腺癌新进展

2020年08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一直以来，提高乳腺癌的生存率、降低复发转移风险以及改善患者的生存质量一直是医学界的研究热点，也是乳腺癌治疗的目标。HER2阳性乳腺癌的系统治疗，从化疗到曲妥珠单抗单靶再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，抗HER2治疗不断升级。今年的ASCO会议上，有很多治疗HER2阳性乳腺癌的探索及重点研究值得我们关注。针对T-DM1临床应用及HER2+乳腺癌新进展福建省立医院叶松青教授发表了他的一些见解。

叶松青

主任医师

福建省立医院肿瘤外科主任医师
福建省立医院肿瘤外科行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员

HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的探索

HER2靶向晚期一线TKI的尝试，COMPLETE研究，拉帕替尼联合紫杉醇对比曲妥珠联合紫杉醇，PFS：拉帕替尼组劣于曲妥珠组 9.0m vs11.3m, P=0.001，OS：拉帕提尼组劣于曲妥珠组，中心确认HER2状态 HR1.47（95%CI 1.03-2.09），拉帕替尼治疗毒性强于曲妥珠组。 NEFERT-T研究，来那替尼+紫杉醇 vs 曲妥珠+紫杉醇，PFS未能证明优于曲妥珠单抗 12.9m vs 12.9m（TH vs TL）HR(95% CI) = 1.02 (0.81-1.27)，来那替尼可延缓CNS进展，但鉴于入组存在潜在偏移，仍需进一步试验确认。一线T-DM1+/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的随机III期临床实验MARIANNE研究，将入组患者按1：1：1被随机分为三组接受一线治疗：曲妥珠单抗+多西紫杉醇或紫杉醇；T-DM1+安慰剂；T-DM1 + 帕妥珠单抗，结果显示HT、T-DM1和T-DM1 + P三组的中位PFS分别为13.7个月、14.1 个月和15.2个月，中位OS分别为50.9个月、53.7个月和51.8个月，T-DM1单药与曲妥珠联合化疗疗效相当，安全性较好，T-DM1成为一线可选方案。

2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究公布了其8年随访结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组的中位PFS：18.7个月，中位总生存为57.1个月接近6年的数据，8年生存率达到了37%，最长随访时间超过10年，且心脏毒性并未增加，证实HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线采用曲帕双靶治疗能够获得长期生存，也成为国内外各指南的标准一线治疗推荐。

HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案之争

既往的EGF100151 研究拉帕替尼+卡培他滨vs.卡培他滨单药，拉帕替尼+卡培他滨显著延长PFS（8.4 vs. 4.4个月），降低疾病进展风险43%，但不改善OS（p=0.72）。III期EMILIA研究，评估了T-DM1对比曾经的标准二线方案拉帕替尼+卡培他滨，用于经治HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比， T-DM1 PFS延长：9.6m vs 6.4m（ HR 0.65, P＜0.001），虽然对照组有27%的患者交叉至T-DM1组，仍有明显的OS获益。T-DM1 OS延长：29.9m vs 25.9m （HR 0.68, P＜0.001），且T-DM1组心脏相关不良反应发生率较低，整体安全性可控，NCCN指南将T-DM1推荐为晚期二线的标准治疗方案。而TH3RESA研究头对头比较了T-DM1与化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效及安全性。试验中三分之二的参与者已经接受了4线或以上的治疗，所有患者都接受了至少两种靶向药物。结果显示T-DM1组中位PFS为6.9个月，医生选择组中位PFS为2.9个月，明显优于对照组(P<0.0001)。TH3RESA研究结果证实了，T-DM1能够提高既往接受过2种及以上的HER-2靶向治疗的晚期HER-2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。

双靶治疗背景下的更多思考

KATE2研究评估了T-DM1+阿替利珠单抗对比T-DM1+安慰剂用于既往接受曲妥珠单抗+紫杉醇类治疗进展后的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。既往结果显示，ITT人群中两组的中位PFS分别为8.2个月和6.8个月，PD-L1阳性人群的中位PFS分别为8.6个月和4.1个月。2019年ESMO大会上第二次OS分析显示，PD-L1阳性亚组中，两治疗组的1年OS率分别为94.3%和87.9%，联合组的OS率更优，阿替利珠单抗联合T-DM1可恢复抗肿瘤免疫功能，进一步增强T-DM1的HER2靶向细胞毒活性。KAITLIN III期临床研究的初步分析了TDM1+帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫衫类序贯蒽环类化疗用于高风险HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗的疗效及安全性。实验纳入1846例术后HER2+早期乳腺癌患者，1:1随机分为 AC-KP组和AC-THP组。AC-KP组患者接受3～4个周期的蒽环类为基础化疗后，序贯18个周期T-DM1+帕妥珠单抗；AC-THP组患者接受蒽环类化疗后，给予紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。用T-DM1替代紫杉类联合曲妥珠单抗并不会带来显著的疗效和安全性改善。紫衫醇联合曲妥珠单抗±帕妥珠单抗依然是HER2+乳腺癌辅助治疗优选方案。但是这一研究依旧有一定临床价值。对于不能接受化疗时间过长的或无法耐受紫衫化疗的患者，我们可以将治疗方案改为T-DM1+帕妥珠单抗。两种方案治疗效果相当，并且两种方案为患者带来的不良反应相近。T-DM1替代紫杉类联合曲妥珠单抗代替传统的化疗具有可行性。KAITLIN研究也给我们另一重要启示，对于高肿瘤负荷的HER2阳性乳腺癌患者，是否我们应该先给予术前新辅助治疗，高度筛选的患者更能从TDM-1治疗中获益。另外一项有关KATHERINE生物标志物的研究，今年ASCO年会公布了其疗效可能相关生物标志物与无侵袭性疾病生存（IDFS）关系的探索性分析，研究结果显示，PIK3CA突变状态及各种基因表达的Biomarker，它们均不影响TDM-1获益，新辅后高HER2表达与曲妥珠单抗组的预后不良相关，提示可能与曲妥耐药机制有关，TDM-1组不受高低HER2表达影响，提示TDM-1能克服这种耐药，TDM-1可能适合于曲妥珠单抗耐药患者，同时是否可根据HER2基因扩增情况，再扩增、高扩增？如何挑选TDM-1真正优势人群？以及TDM-1在各人群的最佳治疗周期？HER2异质性的影响等等仍需要进一步探索。

责任编辑：Joanna
排版编辑：Joanna

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