随着肿瘤免疫治疗为全球肺癌患者带来生命福音，关于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择一直为临床医生热烈讨论。近期发表于《肿瘤免疫学杂志》（OncoImmunology）的一项研究，根据PD-L1表达对驱动基因阴性晚期NSCLC的最佳一线治疗进行了系统评价和网状荟萃分析研究（NMA）。结果显示，对于PD-L1高表达（PD-L1 TPS≥50%）的NSCLC患者，免疫治疗联合化疗优于帕博利珠单抗单药治疗，贝伐珠单抗+化疗（Bevacizumab+Chemotherapy，BC）也推荐作为PD-L1高表达的非鳞NSCLC患者的一线治疗。对于PD-L1中等表达（1%≤PD-L1 TPS＜50%）的NSCLC患者，可以首选帕博利珠单抗+化疗（Pembrolizumab+Chemotherapy，PC）或阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（Atezolizumab+Bevacizumab+Chemotherapy，ABC），BC方案也推荐用于PD-L1中等表达的非鳞NSCLC患者。对于PD-L1阴性（PD-L1 TPS＜1%）的NSCLC患者，普遍推荐免疫联合治疗，对于PD-L1阴性的非鳞NSCLC，ABC方案在无进展生存（PFS）方面更优于PC方案。
背景
近年来，免疫检查点抑制剂在众多临床试验中取得阳性结果，联合疗法陆续获批进入临床。然而，何以根据PD-L1表达确定驱动基因阴性晚期NSCLC的最佳一线干预措施尚无定论。本研究旨在应用Frequentist meta分析方法，根据PD-L1表达量，基于鳞癌、非鳞癌的亚组分析，比较ABC、PC、帕博利珠单抗单药、BC以及单纯化疗的疗效和安全性。
方法
截至2019.9.10，从Pubmed、Embase、Cochrane图书馆和Medline数据库，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国癌症研究协会（AACR）、世界肺癌大会（WCLC）的会议论文摘要进行检索，研究纳入分析了使用帕博利珠单抗单药/PC/AC/ABC/BC/单纯化疗作为既往未经治疗的晚期/转移性NSCLC患者一线治疗的随机对照临床试验。其中，帕博利珠单抗、PC、AC或ABC治疗的随机Ⅱ期或Ⅲ期临床研究符合纳入条件。每种治疗至少应由一项临床研究代表，研究主要终点除PFS和总生存期（OS）及其风险比（HR）、客观反应率（ORR）外，还包括相关的不良事件（AE）分析。
结果
最终1项Ⅱ期和9项Ⅲ期试验符合入选标准，共6124名患者纳入分析。其中3项涉及帕博利珠单抗对比化疗的研究，3项涉及PC对比单纯化疗的研究，3项涉及AC对比单纯化疗的研究。除IMpower150研究探索ABC、BC和AC疗效关系外，其他试验均采用标准的化疗方案。所有试验均采用免疫组化方法评估PD-L1的表达，中位随访时间为7.8个月至23.9个月。
图1. 研究入组流程图
表1. 入组临床研究特点
图2. 纳入试验的网络结构
1. 所有研究的NMA
PD-L1 TPS≥50％的患者
ORR方面，含免疫治疗的方案（ABC、PC和帕博利珠单抗单药）均优于不含免疫治疗的方案（BC和单纯化疗）。PC显著优于帕博利珠单抗单药（OR=1.6）。ABC和AC均劣于PC，但优于帕博利珠单抗单药,其中ABC优于AC。
PFS方面，所有治疗组均优于BC和单纯化疗。ABC、AC和PC均明显优于帕博利珠单抗单药，其中ABC明显优于AC（HR=0.53），并优于PC（HR=0.69），而AC劣于PC。
OS方面，AC、PC和帕博利珠单抗单药均显著优于单纯化疗（AC：HR=0.64；PC：HR=0.50；帕博利珠单抗单药：HR=0.67）。PC优于ABC、AC、BC和帕博利珠单抗单药。
1%≤PD-L1 TPS＜50%的患者
ORR方面，ABC优于PC，并显著优于AC（OR=1.3）、BC（OR=1.4）和单纯化疗（OR=1.5）。PC明显优于单纯化疗（OR=1.3），但仅略优于BC（OR=1.3）。AC劣于PC，但优于BC和单纯化疗。
PFS方面，ABC和PC均显著优于BC（ABC：HR=0.55；PC：HR=0.63）和单纯化疗（ABC：HR=0.49；PC：0.55），ABC似乎优于PC和AC。AC优于单纯化疗（HR=0.69），而劣于PC。
OS方面，ABC劣于PC和帕博利珠单抗单药，但优于BC。AC显著劣于PC（HR=1.7），仅较BC和单纯化疗略有优势。PC显著优于帕博利珠单抗单药（HR=0.63）、BC（HR=0.44）和单纯化疗（HR=0.56）。帕博利珠单抗单药仅优于BC和单纯化疗。
PD-L1 TPS＜1%的患者
ORR方面，ABC优于PC，并显著优于AC（OR=1.6）、BC（OR=1.4）和单纯化疗（OR=2.2）。PC优于BC，并显著优于单纯化疗（OR=1.7）。AC虽然劣于PC和BC，但也优于单纯化疗。
PFS方面，ABC（HR=0.47）、AC（HR=0.69）、PC（HR=0.72）和BC（HR=0.63）均显著优于单纯化疗。ABC显著优于BC（HR=0.75）。总体而言，PC似乎劣于BC。
OS方面，各治疗组间没有显著性差异，PC似乎更优于单纯化疗（HR=0.60）。
图3. 基于PD-L1表达的ORR、PFS和OS分析，其中PD-L1高表达（a,b）,PD-L1中等表达（c,d）和PD-L1阴性（e,f）
2. 非鳞NSCLC患者的NMA
PD-L1 TPS≥50％的患者
就PFS而言，ABC和PC明显优于帕博利珠单抗单药（ABC：HR=0.37；PC：HR=0.51）、BC（ABC：HR=0.33；PC：HR=0.45）和单纯化疗（ABC：HR=0.27；PC：HR=0.36）。OS方面，PC明显优于BC（HR=0.38）和单纯化疗（HR=0.42）。
1%≤PD-L1 TPS＜50%的患者
与单纯化疗相比，PC的OS更佳(HR=0.55)。尽管在PFS方面，ABC显著优于BC（HR=0.55）和单纯化疗（HR=0.48）。
PD-L1 TPS＜1%的患者
ABC相对于AC（HR=0.68）、PC（HR=0.56）、BC（HR=0.75）和单纯化疗（HR=0.42）可显著改善PFS。在OS方面，PC优于单纯化疗（HR=0.59），其他干预措施之间无显著差异。
图4. 基于PD-L1表达的非鳞NSCLC患者的PFS和OS分析, 其中PD-L1高表达（a）,PD-L1中等表达（b）和PD-L1阴性（c）
3. 鳞状NSCLC患者的NMA
PC（OR=1.80）和帕博利珠单抗单药（OR=1.30）的ORR明显优于单纯化疗。PFS方面，PC较帕博利珠单抗单药（HR=0.53）和单纯化疗（HR=0.37）更优。对于OS，PC优于帕博利珠单抗单药。
图5. PD-L1高表达的鳞状NSCLC患者的ORR、PFS和OS分析
AC（HR=0.70）和PC（HR=0.56）在PFS方面显著优于单纯化疗。而OS方面，PC显著优于单纯化疗和AC。
PD-L1 TPS＜1%的患者
PC在ORR（OR=1.50）、PFS（HR=0.68）和OS（HR=0.61）均较化疗具有明显优势。
4. 安全性的NMA
3~5级AE方面，ABC（OR=1.60）和AC（OR=1.20）的安全性明显低于PC。帕博利珠单抗单药或为最安全的干预措施。
图6. 1~5级AE和≥3级AE的发生率比较
讨论和结论
本研究通过网状meta分析，根据PD-L1表达量，对驱动基因阴性晚期NSCLC进行了最佳一线治疗的探索。一线使用免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）联合化疗可改善晚期NSCLC患者的治疗结局，可能部分解释为免疫治疗与化疗诱导的新抗原释放存在协同作用。
对于PD-L1高表达患者的一线治疗，应该更推荐免疫治疗联合化疗，而不是帕博利珠单抗单药。对于PD-L1中等表达患者的一线治疗，推荐使用PC或ABC。对于PD-L1 TPS≥1%的晚期非鳞NSCLC患者，也可推荐BC作为一线治疗。对于PD-L1阴性患者的一线治疗，仍建议使用联合免疫疗法，对于非鳞NSCLC患者，更推荐ABC方案。
因一些纳入研究未能报道亚组人群的ORR、PFS或OS结果，以及不同研究所在国家、人群以及PD-L1检测方法与相应阈值的区别等差异性，本研究仍存在一定的局限性。
Liu J, Li C, Seery S, Yu J, Meng X. Identifying optimal first-line interventions for advanced non-small cell lung carcinoma according to PD-L1 expression: a systematic review and network meta-analysis. Oncoimmunology. 2020;9(1):1746112. Published 2020 Apr 7. doi:10.1080/2162402X.2020.1746112.
苏公网安备32059002004080号
