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贝伐珠单抗在EGFR突变晚期NSCLC中的应用

2020年08月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）为高发病率、高致死率、预后差的恶性肿瘤。表皮生长因子受体（EGFR）突变是亚裔人群最常见的基因突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可明显延长EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存时间，但其耐药性问题成为治疗难点。多项研究表明，联合贝伐珠单抗的治疗策略可给这类患者带来生存获益。

在中国，肺癌是最常见、致死率最高的恶性肿瘤类型，以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准治疗方案，但总体5年生存率依然很低。近10年来，由于针对驱动基因靶向治疗的高速发展，在无明显增加不良反应的同时，使得部分患者获得了非常好的疗效获益。尤其是针对EGFR突变患者的EGFR-TKI靶向治疗已发展成为临床标准治疗方案之一，但获得性耐药普遍存在。在过去几十年间，越来越多的研究揭示了血管生成对肿瘤生长、增殖和转移不可或缺的作用。多数临床前及临床研究集中在利用通过抗血管生成原理来抑制肿瘤生长，并在多个癌种中取得很好的临床获益。在NSCLC领域，贝伐珠单抗作为第1个美国食品药品监督管理局（FDA）获批的抗血管生成抑制剂，国内外众多大型临床Ⅲ期临床试验充分证明其可使EGFR突变的晚期NSCLC患者获益。

贝伐珠单抗与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者

贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的IgG1型人源化单克隆抗体，临床前研究表明，同时抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可以产生抗肿瘤活性的生物协同效应。

一项来自日本学者的Ⅱ期开放标签、随机、多中心的临床试验（JO25567）纳入了154例存在EGFR突变的ⅢB~Ⅳ期或复发性非鳞状NSCLC患者，分别给予厄洛替尼联合贝伐珠单抗（A+T）治疗和厄洛替尼（T）单药治疗。结果显示，A+T组的中位PFS比厄洛替尼单药组延长了6.3个月（16个月 vs 9.7个月，P= 0.0015），几乎所有亚组都有非常明显的获益。在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上更新了OS数据，A+T组和T组患者的中位OS分别为47.0和47.4个月（P=0.3267），由于后线治疗在两组之间存在不平衡性，虽然差异无统计学意义（P>0.05），但是两组患者均获得近4年的生存时间^[1]。

在2018年 ASCO年会上，一项来自日本针对贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）的Ⅲ期NEJ026研究显示，A+T组相比T组能够显著延长患者的PFS（中位PFS：16.9 vs 13.3个月，HR=0.605，95%CI：0.417～0.877，P=0.016），验证了这一联合用药在EGFR突变患者的疗效获益，且联合治疗的安全性可预期、可管理。2020年ASCO公布了NEJ026研究OS结果，A+T组的中位OS为50.7个月（95%CI：37.3～未达到）^[2]。

由广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头的CTONG 1509研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以口头报告形式、首次公布了研究结果。该研究是验证贝伐珠单抗联合厄洛替尼在中国EGFR突变阳性 NSCLC患者中一线治疗的有效性及安全性的Ⅲ期随机临床试验。研究结果表明，独立委员会（IRC）评价的PFS为18个月，在数值上比NEJ026研究的16个月延长了2个月，贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T）优于单纯厄洛替尼（T）。A+T组的中位治疗时间（550.5天）也明显长于单纯TKI组（377天）。尽管A+T治疗时间长，但其安全性、耐受性仍然较好。21L858R亚组使用A+T的中位PFS长达19.5个月，这是截至目前这类患者获得的史上最长PFS。另外，在基线合并脑转移的患者中，A+T同样获益明显（HR=0.50）。CTONG 1509研究是中国首个A+T用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的里程碑式研究，并且该模式对21L858R和合并脑转移的患者疗效卓越^[3]。

贝伐珠单抗与ICI联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者

抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）可能存在协同作用，或VEGF信号通路可增强程序性死亡蛋白-1（PD-1） /PD-L1的阻断作用。

2020年美国癌症研究协会（AACR）报道了IMpower150研究的EGFR敏感突变NSCLC亚组分析数据。研究结果表明，在EGFR敏感突变人群中，ABCP（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）组对比BCP（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）组，中位OS提高了11.3个月（29.4 vs 18.1个月，HR=0.6，95%CI：0.31~1.14），但入组人数较少会影响统计学效能（ABCP组26例，BCP组32例）。从ABCP组与BCP组的生存曲线可以明显看到，两组在治疗初期生存曲线就有清晰的分离，提示有明显的获益趋势。此外，在EGFR敏感突变的患者中，ACP（阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇）组较BCP组未观察到OS获益。IMpower150研究是目前唯一免疫联合治疗在EGFR敏感突变亚组NSCLC患者中OS获益的随机前瞻性Ⅲ期临床试验。对于EGFR-TKI治疗失败的后线治疗，在贝伐珠单抗+化疗的标准疗法基础上联合阿替利珠单抗，将成为一种新的治疗选择^[4]。

综上，获得性耐药仍是治疗EGFR敏感突变的NSCLC的主要障碍，贝伐珠单抗和EGFR-TKI联合使用可明显改善这类患者的PFS，能否转化为生存的延长，仍有待研究中生存数据的观察。贝伐珠单抗联合与ICI的联合使用刚刚起步，仍需通过更多的试验，提供更有效的信息。

参考文献

1. Kato T, Seto T, Nishio M, et al. Erlotinib Plus Bevacizumab Phase ll Study in Patients with Advanced Non-small-Cell Lung Cancer (JO25567): Updated Safety Results. Drug Saf. 2018;41(2):229-237.

2. Saito H,Fukuhara T,Furuya N,et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,20(5): 625-635.

3. CTONG 1509 : Phase 3 study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC. Date 30 Sep 2019. Session Proffered Paper 2 - NSCLC, metastatic. Presenters Qing Zhou. Citation. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v602-v660.

4. Federico Cappuzzo, Martin Reck, Mark A. Socinski,, et al. IMpower150: Exploratory analysis of brain metastases development. [EB/OL]. ASCO 2020，abstract 9587.

排版编辑：Awa