一、病例介绍
患者老年女性，71岁，不吸烟，无肺癌家族史，2016年因心动过缓曾行“起搏器置入术”，PS 1分。
2018年9月因咳嗽就诊于当地肿瘤医院，2018-9-10行PET/CT提示肺癌诊断：靶病灶位于右肺上叶尖段纵隔旁（1.7*1.5cm)，合并有纵隔淋巴结、右胸膜多发转移伴右侧胸腔积液。行胸穿，胸水病理确诊肺腺癌，EGFR 19DEL（+）。诊断为：右上肺腺癌cT1bN2M1a(胸膜）IVA期。随后开始了EGFR-TKI治疗，具体治疗过程如下（图1）：
图1 治疗史
患者于2018-9-27开始一线吉非替尼治疗，2019-2-11复查胸部CT时提示胸水增多，评估疾病进展，治疗期间最佳疗效为PR（部分缓解），PFS（无进展生存时间）为4.6个月，TTD（用药时间）为5.1个月。于2019-2-14行胸水NGS检测，提示：EGFR 19del 1.1%，T790M 0.4%。遂于2019-2-27开始二线奥希替尼治疗，2019-12-31复查胸部+头部CT提示右肺上叶病灶较前增大，新发一右中肺结节。评估疾病局部进展，治疗期间最佳疗效为SD（维持稳定），PFS（无进展生存时间）为10.2个月，TTD（用药时间）为11.4个月。2020-1-13行右上肺原发灶穿刺送活检，病理提示：（肺）小细胞癌，考虑伴有腺癌成份（图2）。2020-1-21 右肺组织NGS回报：EGFR 19del(+)，TP53 exon7(+)。综合患者流行病学特点、既往及本次组织病理、NGS结果，考虑患者经EGFR-TKI治疗后发生小细胞转化的可能性大，故目前诊断为右上肺癌（腺转小）cT3N2M1a(胸膜），IVA期，治疗方面建议兼顾小细胞肺癌及EGFR突变阳性肺腺癌特点，行EP/IP方案（EP：依托泊苷联合顺铂，IP：伊利替康联合顺铂）联合EGFR-TKI治疗。
图2 2020-1-13 患者右上肺原发灶穿刺组织病理图
同时回顾曾在我科接受治疗，同样发生小细胞转化的另一患者体外培养类器官药敏结果（图3），
图3 另一经奥希替尼治疗后发生小细胞转化患者类器官药敏结果
虽然EP方案常用，但在2002年发表于NEJM杂志上的一项多中心，随机，III期研究中显示，IP方案对比EP方案，在SCLC一线治疗方面的疗效并不次于EP[1]。并且IP方案还能够额外覆盖到NSCLC的治疗[2]。
故而，我们建议患者的三线方案选用：IP联合阿法替尼。但考虑患者为高龄，化疗联合靶向治疗可能会造成较大副反应，影响生活质量，故建议铂类予减量至75%，最终方案调整为“顺铂针(诺欣) 57mg ；伊立替康针(开普拓) 57mg ；阿法替尼40mg po qd”。并于2020-2-4开始治疗使用，至2020-7-30完成6周期IP化疗，期间定期复查，肺部病灶维持PR，偶有腹泻，可自行缓解，无其余特殊不适。于2020-7-31开始单药“阿法替尼 40mg qd”维持治疗，目前继续有效中（图4、5）。
图4 影像学疗效评估
图5 IP联合阿法替尼治疗期间患者肿瘤标志物变化情况
二、病例解读
对于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，在接受了EGFR-TKI的治疗发生耐药后，一部分患者将会出现病理类型的转化，这其中就包括了上面提到的小细胞转化。而小细胞转化在EGFR阳性突变的晚期NSCLC患者中总体发生率约为3%~10%[3]。其中，第1、2代EGFR-TKI耐药后发生小细胞转化的概率约为 ~10%[4]，而第3代奥希替尼发生EGFR-TKI耐药后小细胞转化的概率为2~15%[5, 6]。从数据上看，似乎奥希替尼耐药后发生小细胞转化的概率较之1、2代更大，再加上目前奥希替尼已被批准用于晚期EGFR阳性突变的NSCLC患者一线用药，而耐药后行活检用以明确病理类型及耐药分子谱的临床诊疗策略的进一步普及，也在一定程度上弥补了之前耐药后部分患者仅进行了液体活检（尤其是血液活检）造成一部分病理转化患者无法被及时识别的缺憾。因此我们推测，受以上因素的影响，也许未来关于发生组织类型转化患者的统计数据会进一步增多。故而，针对这部分患者的下步治疗方案的制定就显得尤为重要。
目前针对发生小细胞转化的EGFR突变阳性晚期肺癌患者的治疗在临床上尚无定论。虽然今年发表在JCO杂志上的一篇关于奥希替尼耐药后治疗策略的综述里，推荐对发生小细胞转化的患者使用EP方案化疗[3]。文中还引用了Marcoux N去年发表在JCO上的一项回顾性研究数据（如图6）。
图6 Marcoux N回顾性研究数据
不过有趣的是，在这项研究中，虽然提到了对于发生小细胞转化的患者使用EP方案和紫杉醇类药物均能产生较高的应答，但展示出的数据却让我们看到，发生转化并使用了EP方案治疗的患者，中位PFS仅为3.4个月（95%CI：2.4~5.4个月），接受紫杉醇类药物治疗的中位PFS也只有2.7个月（95%CI：1.3~3.4个月），而接受单纯免疫治疗的17位患者更是无一应答。因此，这个数据并不让人满意。同时它也间接印证了之前一些研究观察到的现象：对发生小细胞转化的肺癌患者使用de novo小细胞肺癌的化疗方案，虽然可以显著起效，但随后很快便会发生耐药，无法得到更长时间的生存获益。
而在我们所展示的这个病历中，用药方面，我们同时兼顾到了小细胞转化和经典EGFR通路的特点，结合体外用患者来源的类器官模型的药敏试验结果及IP方案能够覆盖NSCLC治疗的优势，制定出了IP联合阿法替尼的方案。在应用于患者之后，患者目前无进展生存期已经超过了6.6个月，PFS是Marcoux N研究中EP方案的2倍，并且生活质量良好。在对这一IP/EP联合EGFR-TKI方案进行相关文献检索时，发现该方案在治疗小细胞转化患者的应用中存在类似个案，且PFS普遍均长于Marcoux N研究中的EP方案[7, 8]。另外EGFR-TKI和小细胞化疗方案的交替使用，也显示出对发生小细胞转化EGFR阳性突变晚期肺癌患者的不错疗效[9]，患者的PFS甚至超过了12个月[10][6, 7]。这些个案虽然证据级别较低，但对于未来大样本量的临床试验设计却存在一定程度的提示意义。因此，期待未来相关临床试验的出现及其结果的发布。
三、写在最后
也许很多从未从事过医疗行业的朋友会觉得，医生和患者之间的关系，更多的是医生指导患者该如何配合治疗，如何健康生活。其实不然，因为“力的作用总是相互的”，所以作为大夫，尤其是一名肿瘤科大夫，我们也一直在默默向遇到的每一位患者和家属学习着，反思着自己的人生，思索如何才能像他们一样珍惜每一天，过自己喜欢的生活，善待身边的事物。
记得刚考上博士那年，过节回家庆贺，酒过三巡，气氛热烈，老爸突然好奇地询问：“你们搞研究的，具体是研究哪方面啊？”我：“肺癌。我们是做转化医学的，希望最后能够把肺癌变成一种像高血压、糖尿病那样的慢性病。”老妈听罢，立刻打趣道：“把肺癌变成慢性病？那很难哦。”我：“是有难度。不过，这正是我们存在的价值和意义啊。”
所以，作为一名临床型博士研究生，在这个转化医学的黄金时代，我们不仅要熟练掌握肺癌的规范诊疗，还要勤于思考，乐于创造，擅于运用科学手段进行相关转化医学研究，力求以科学实践来反哺临床。面对纷繁复杂的科学问题时，既要立足于现在，清晰掌握国内外该方向的研究动态，又要不满足于现状，力求以创新的观念及技术将肿瘤的治疗推进到更好更完善的境地。
在临床上，面对每一位前来寻求帮助的患者和家属时，如果他们想要的是希望，我们当然愿意以团队之力，尽力帮他们抓住那份希望，但如果某天，患者累了，想要停下来。我们也愿意尊重他们的意愿，停下来让其感受生活本身。在这一来一往，一朝一夕之间，离不开的仍旧是那份医患之间最初最真挚的信任。
如若说，生命的尽头本就是死亡。那么，在这样的前提之下，肿瘤患者与普通患者，病人与普通人之间又有什么本质的区别呢？因为我们不曾知道明天和意外究竟哪个会先来，所以对于每一个独立而又灿烂的人，“珍惜现在，好好生活”才是最佳的答案。而作为肿瘤科大夫，能做，想做，坚持做的也不过就是帮身患肿瘤的“正常人”尽量延续“现在”的时长，并且提醒他们珍惜享受每一天的精彩。
四、小贴士
肺癌门诊就诊前准备（广东省人民医院&广东省肺癌研究所）：
*就诊时必需携带的资料：
1、病理报告、基因检测报告、影像学片子和报告
2、按时间线整理好患者治疗经过：
包括接受过的所有治疗情况（方案、剂量、用药开始时间和终止时间，以及每种治疗评估进展的时间）
*如果可以，可复印患者最近一次的住院病历作为参考。
*建议患者本人一同前来，以方便问诊及体格检查。
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[2] OHE Y, OHASHI Y, KUBOTA K, et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2007, 18(2): 317-23.
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