免疫治疗在肿瘤治疗中已成大势，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）为代表的免疫联合靶向治疗的发展，更是推动肝癌治疗格局发生了革命性的变化。在不同的免疫联合靶向方案中，临床医生该如何选择？【奇遇说】第三期特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授、福建省肿瘤医院陈誉教授、四川省肿瘤医院冯燮林教授、江苏省肿瘤医院孙小峰教授、北京大学肿瘤医院周军教授、苏州大学附属第一医院朱虹教授，就不同的免疫联合靶向方案在机制、疗效和安全性上的差别进行分析和探讨。
访谈主题
“1+1>2”，免疫联合抗血管生成未来可期
免疫单药Ⅲ期研究失败，结果应审慎看待
孟志强教授：从2017年开始，随着两项以抗PD-1单药治疗为主的Ⅱ期研究，CheckMate 040和KEYNOTE-224的公布，标志着肝癌系统治疗正式进入免疫时代，但随后的CheckMate 459和KEYNOTE-240两个验证性Ⅲ期研究却遗憾失败，免疫单药治疗似乎遇到了瓶颈，请问您如何看待免疫单药治疗晚期肝癌的疗效？
孟志强教授：免疫单药在肝癌中研究的失败，并不能说单药免疫治疗肝癌无效。CheckMate 459和KEYNOTE-240研究没有获得预想的结果，与临床研究的设计本身存在问题有关。虽然免疫治疗推动肝癌治疗取得了很大的进步，有效率从单药TKI的10%左右上升到15%~20%的水平，但疗效还是相对有限，非常期待联合治疗能进一步提高疗效。小分子TKI或大分子的抗血管生成药物可能对肝脏肿瘤免疫环境产生非常大的影响，达到与免疫治疗的协同作用。
陈誉教授：肝脏在众多炎症因子（特别是病毒）的塑形下形成了相对免疫耐受型的微环境，导致发生了肝转移的肿瘤产生了相对的免疫排斥，使得治疗疗效较差。免疫检查点抑制剂通过打破免疫耐受发挥抗肿瘤疗效。不同因素导致的原发性肝癌，如HBV/HCV/酒精肝等，其促癌因素不同，肿瘤微环境背景也不同，可能导致不同免疫检查点抑制剂临床治疗的疗效也不同。
CheckMate 040入组了索拉非尼经治或未治、不同背景（欧美/亚洲，HBV/HCV/无病毒，等等）的患者，纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）为百分之十几，低于20%；KEYNOTE-224中帕博利珠单抗的ORR与纳武利尤单抗基本一致，为17%。CheckMate 459中纳武利尤单抗一线治疗的ORR为15%，中位总生存期（OS）较索拉非尼有所延长（16.4个月 vs 14.7个月），但差异未达统计学显著性。虽然CheckMate 459是阴性结果，但还是有部分患者能够从免疫单药一线治疗中获益，并且安全性更好。KEYNOTE-240是帕博利珠单抗单药对比安慰剂二线治疗的Ⅲ期研究，虽然结果也是阴性，但18.3%的ORR、13.9个月的中位OS、13.8个月的缓解持续时间（DoR），说明部分患者可以从免疫单药二线治疗中获益。
CheckMate 459与KEYNOTE-240结果阴性的原因，可能与统计学设计失误或中期分析消耗α值有关，而中西方人群背景差异也可能导致不同人群间的疗效差异，由此影响研究结果；但数据说明仍有部分患者可从免疫单药一、二线治疗中获益，只是单药治疗获益人群占比不大。未来如果能筛选出单药治疗的优势人群或者排除掉免疫单药无效的人群，免疫单药治疗可能仍有一席之地。
1+1＞2，大分子抗血管生成药物靶点单一，与免疫联合安全性更好
孟志强教授：目前抗血管生成治疗主要分为两大类，以贝伐珠单抗为代表的单克隆抗体和以索拉非尼、仑伐替尼为代表的小分子多激酶抑制剂。这两大类药物从药代动力学及对于免疫微环境的影响上存在哪些差别？
周军教授：从目前已有的数据来看，抗血管生成药物联合免疫治疗药物在肝癌中的应用可以达到1+1＞2的效果。
小分子TKI包括很多种类型，与免疫药物联合达到1+1＞2作用的小分子TKI是指有抗血管生成作用的TKI。基础研究显示，VEGF可以直接作用于抗原呈递细胞和细胞毒性T细胞，使这两种细胞的数量和活性下降；VEGF还可以直接作用于一些免疫抑制细胞，如调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞，使后者从骨髓迁移至肿瘤当中，增加了肿瘤的免疫抑制环境。此外，VEGF会使肿瘤当中异常的血管新生，这种异常的血管也导致了肿瘤的免疫抑制。大分子单克隆抗VEGF抗体，其抗VEGF作用可以解除VEGF对免疫细胞诱导的免疫抑制，增强细胞毒性T细胞的杀伤作用，增强抗原呈递细胞的呈递作用。促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤的血流灌注和氧供，改善肿瘤内的水肿，促进了免疫微环境的正常化。因此抗血管生成抗体的作用实际上改变了VEGF通路对免疫微环境的负向调节的过程，能充分发挥免疫药物的效能，起到1＋1＞2的作用。
如果从免疫微环境的角度来考虑小分子TKI和抗VEGF单抗究竟有何差异，单从抗血管生成通路的角度来讲，可能不会有本质的差别。但是小分子TKI和单克隆抗体确实有其他方面的差别，比如单克隆抗体只有抗VEGF的作用，因此其发挥的是单纯的抗血管生成的作用，但是多靶点的TKI，除了抗VEGF之外，还有一些其他的靶点，对其他靶点的阻断有可能带来疗效，也会带来不良反应。而且不同药物的不同靶点所带来的不良反应，有可能会影响抗血管生成的效果。比如同样是抗血管生成的小分子TKI，索拉非尼和仑伐替尼的不良反应谱并不相同，患者的耐受性就不同，患者的耐受性自然会影响药物的使用和疗效。另一方面，小分子TKI在小剂量使用的时候，有助于肿瘤的免疫抑制环境转变成免疫支持环境，而当大剂量使用时，反而会使肿瘤微环境变成免疫抑制的环境，小分子TKI大剂量的使用并没有增加PD-L1单抗的效能，反而是在小剂量的时候会出现1＋1＞2的效果，而抗VEGF单抗就没有这方面的问题，而且其安全性更好，安全用药的剂量区间更大。当然，小分子TKI有其他作用的靶点，额外的靶点也许会带来额外的疗效上的获益，但额外的靶点也有可能造成额外的不良反应，而且小分子TKI本身经肝脏代谢，会给肝脏和其他系统带来毒性。
无论是小分子TKI还是单克隆抗体联合免疫药物，都需要临床医生有足够的耐心和经验去管理这些药物所发生的不良反应，去探索这种联合所需要的最佳剂量，PD-1/PD-L1单抗与抗血管生成药物随意搭配是不可取的。
孟志强教授：抗血管生成药物与免疫联合不是两种药物简单叠加，从机制角度讲两种药物本身具有很好的协同作用，但随意搭配有时效果反而更坏。现在肝癌治疗方案越来越多，如何搭配、如何安排用药顺序、如何使用最佳药物剂量，可能都会对用药结局产生不同影响。应基于循证医学证据判断哪种方案更优。
从机制到临床，T+A方案展现疗效和安全性优势
孟志强教授：IMbrave 150是全球首个获得成功的肝癌免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究，是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于肝癌系统治疗的重大突破，您如何看待抗PD-L1+抗VEGF这个组合在疗效和安全性方面的表现？
冯燮林教授: 肝癌系统治疗自2007年索拉非尼上市后一直没有重大突破，且索拉非尼的有效率不高、对生存期的延长不显著。
免疫治疗为肝癌的临床治疗带来了一些曙光，但免疫单药的ORR提高并没有转化成生存获益。IMbrave150数据公布给我们带来了非常大的惊喜：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）不仅在ORR方面较索拉非尼提高了1倍多，从12%提高到27%（RECIST1.1），还显著延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。并且，27%的ORR中有6%的患者是完全缓解（CR），意味着也许这部分患者在理论上有完全治愈的希望。27%的晚期患者出现了缓解，意味着80%的初治晚期患者中有接近30%的患者有可能接受转化治疗。在安全性上，索拉非尼组手足综合征和胃肠道反应很严重且发生率很高，近50%，而T+A联用后不良反应没有明显增加，虽然高血压的发生率高于索拉非尼组，但临床上容易控制。并且，T+A对生活质量的改善也不错，可以将患者生活质量出现恶化的中位时间延迟7.6个月。此外，在中国亚组人群中虽然有更高比例肝外转移/大血管侵犯，但其OS获益比全球人群还好，对中国肝癌患者来说T+A方案是很好的选择。
免疫治疗联合大分子的贝伐珠单抗相较于TKI从理论上推测疗效更好且安全性更高：因为TKI是针对受体，受体容易出现突变而使得TKI无法发挥作用从而影响疗效，且多激酶抑制剂的靶点众多容易导致非靶毒性，从而增加不良事件（AE）发生率。而贝伐珠单抗是针对VEGF，VEGF不会出现突变从而不会影响疗效，此外贝伐珠单抗靶点单一，因此相较于多激酶抑制剂AE更小。贝伐珠单抗是静脉输注给药，不像口服TKI需经过肠肝循环被吸收，临床上肝癌患者中有一半伴有门静脉癌栓，门脉癌栓也许会影响TKI的吸收从而影响疗效，而贝伐珠单抗的吸收不受癌栓影响，因此对于这部分患者也许有更大的优势，伴有癌栓的患者，使用T+A之后能更好地缩瘤，从而更有可能为这类患者实现根治性的切除手术。
从全程化的角度看，索拉非尼组患者中有近20%的患者后续接受了免疫治疗，但是其OS、PFS还是不如初始接受T+A治疗的患者，提示在患者体力状态比较好的时候应尽早使用T+A，以更好地重塑患者免疫微环境，从而取得更好的疗效。
孟志强教授：IMbrave 150后发先至，一炮打响，T+A方案在肝癌治疗中呈现出非常好的结果。外科专家更关注有效率，内科专家更关注有效率是否可以转化为OS优势，同时关注用药期间耐受性如何。比如我们临床中观察到的不良反应手足综合征和高血压，高血压更容易控制，而手足综合征没有好的治疗手段，只能停药。所以不良反应不能只关注级别，也要关注发生种类。
靶向联合抗血管生成方案，不同药物不能简单互换
孟志强教授：从目前已有的研究证据来看，您认为抗PD-L1单抗+抗VEGF单抗和抗PD-1+TKI这两种组合在作用机制、疗效和安全性上，各有何特点？
朱虹教授：Imbrave 150研究惊艳的表现和可乐组合不俗的设计，改变了肝癌治疗的格局，也改变了肝癌系统治疗的指南，使得肝癌治疗实现了近30年来的重大突破。
1、两种组合在机制上的区别：
抗PD-L1单抗联合抗VEGF大分子抗体具有相互促进、相互协调、相互配合的作用。VEGF抑制剂能够将免疫抑制微环境重塑为免疫刺激性微环境，在这种条件下，与抗PD-L1抗体联合能够起到增强T细胞的抗肿瘤活性，两者相互促进，协同作用。
抗PD-1单抗与小分子TKI联合的作用机制，具体尚不清楚，有可能是两种生物学效应的叠加。临床前研究显示，仑伐替尼显著减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加CD8+ 毒性T细胞的数量，从而增强抗PD-1的抗肿瘤作用机制。但值得注意的是，TKI是多靶点抑制剂，其生物学效应具有多样性，对机体的影响不是单一的，而VEGF抑制剂对机体的影响比较单一。
2，两种组合在疗效上各自的特点：
IMbrave150研究中，无论ORR、PFS还是OS，T+A都完胜索拉非尼。与KEYNOTE-524研究的可乐组合相比，虽然并非头对头比较，但还是可以粗略地看出在OS方面，似乎T+A的联合获益更大，特别是对于大量疾病稳定（SD）或者说缓慢进展的患者，OS的获益更大。而免疫联合多靶点的小分子TKI虽然ORR率更高，起效更快，但高ORR并没有转化为生存获益，原因可能是肿瘤在进展过程中，肿瘤生物学的恶性程度也在增高，这种增高可能导致了进展后的生存损失。当然，对于以可乐组合为代表的PD-1联合TKI治疗的OS以及疾病进展后的生存分析，尚需进一步的Ⅲ期研究结果。
3、两种组合在安全性上的特点：
虽然免疫联合TKI的治疗有显著的抗肿瘤潜力，但其疗效可能会受到不良反应的限制。与抗VEGF的贝伐珠单抗不同，TKI是多激酶抑制剂，具有更大的脱靶可能和更高的AE发生率。IMbrave150研究中，T+A方案的3~4级不良反应显著低于索拉非尼，患者生活质量也更好。IMbrave150研究的入组相对比较宽松，选择了部分肝功能较差的患者，更符合真实的临床情况。而在这样的基线条件下，患者仍耐受性比较好，主要原因是贝伐珠单抗是大分子抗体，不通过肝肾代谢，而是通过蛋白水解酶代谢，对肝肾功能影响较小。但是对于门脉高压的患者，使用T+A方案仍需要注意。而KEYNOTE-524研究的入组标准相对严格，因为TKI小分子抑制剂通过肝肾代谢，对肝功能要求高，而肝癌患者往往伴有肝炎、肝硬化，基础肝功能比较差。因此，从安全性的角度讲，T+A方案更优。
陈誉教授：既往化疗或靶向治疗，是根据已有疾病、靶标、机制等明确后再去验证药物临床疗效，而免疫治疗是根据临床疗效再去挖掘其作用机制的，因为免疫治疗的作用机制十分复杂，起效的作用机制往往超出目前的认知。抗PD-L1单抗+抗VEGF单抗组合与抗PD-1单抗+多靶点TKI组合在临床上都看到不错的疗效，引出探索其背后作用机制的需求。
以往没有选择时，会根据经验使用其他药物阻断某一通道来判断是否会有疗效，免疫治疗时代不能用抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体简单互换，毕竟抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体的作用机制不尽相同，抗PD-L1抗体保留了PD-1/PD-L2通路。B7.1/PD-L1可调控T细胞活化，理论上抗PD-L1抗体阻断了B7.1/PD-L1在某些情况下的结合，具有部分上调免疫的作用，而在临床上暂时还未观察到很强的免疫上调的效应。在肝癌的治疗中，T+A两个IgG1单抗不仅起到很强的占位效应，还有很强的微环境的介导效应如ADCC/CDC等各种效应，可能在这一系列效应下，T+A具有良好的效果。
不管机制如何，T+A疗效已经被证实，而且T+A联合增效的同时没有增加毒性甚至毒性更低。贝伐珠单抗临床使用多年，只需监测好高血压、蛋白尿就行，安全性使临床医生对其有信心，而TKI的手足综合征等比较严重，令临床非常担心。
到目前为止，数据就是王道。
孟志强教授：联合治疗要注意安全性，特别是联合抗血管生成药物，对于肝癌这种本身较易有出血风险的肿瘤，要非常非常小心。IMbrave150研究对出血风险的防控非常严格，这种严格在临床实践中不容易做到。
基于循证证据，为患者选择最佳方案
孟志强教授：免疫+抗血管组合纷繁多样，从作用机制和临床应用的角度，如何在保证疗效的基础上，保证安全性？如何为患者选择更个体化的治疗方式？
孙小峰教授：晚期肝癌既往10年没有特别好的治疗手段，临床医生没有很多的药物和方案，目前有了更多的药物和方案，也给临床选择带来了困扰。
从KEYNOTE-524和IMbrave150这两个研究的患者基线特征来看，IMbrave150入组患者的特征如肝外转移、门静脉侵犯等，与临床实践更加接近，说明IMbrave150入组患者的数据更加有说服力。
从不良事件发生率来看，考虑到小分子TKI药物对于肝功能的影响，以及不同剂量的TKI对免疫微环境的不同影响，我们不能因为T+A的成功，就随意复制免疫联合靶向的方案。另外，PD-1单抗和PD-L1单抗的作用机制也有不同，PD-L1单抗的免疫性肺炎发生率更低。从Meta分析来看，PD-L1单抗的不良事件发生率更低，由此可见阿替利珠单抗的安全性更好。
从临床来看，医生如何基于分子标志物进行个体化选择，目前尚在探索中，ctDNA有望成为肝癌新的生物学标记物，但能否预测疗效仍需进一步的临床研究。
孟志强教授：肝癌治疗近4、5年进展非常快，同时也面临很多新的问题。如新辅助、辅助治疗，以及中期肝癌治疗方案的优化，均需进一步的探索。
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