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曾毅教授专访：KATHERINE模式下的Non-pCR治疗策略

2020年08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阳性乳腺癌是重要的浸润性乳腺癌亚型，也是精准医疗应用于乳腺癌的最成功范例之一。多项研究探索了辅助抗HER2治疗的最优化方案，对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，从化疗到曲妥珠单抗单靶再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，抗HER2治疗不断升级。然而，尽管“妥妥双靶”方案显著改善了患者的pCR，仍有部分患者新辅助治疗后仍有病灶残存，这部分non-pCR的患者具有较差的预后。KATHERINE研究证实T-DM1对HER2阳性新辅助治疗后non-pCR的乳腺癌患者具有显著的疗效，为后续强化辅助治疗提供了指导。那么KATHERINE研究的结果对non-pCR患者的治疗有何影响？福建省肿瘤医院曾毅教授分享他的一些见解。

曾毅

主任医师

乳腺肿瘤外科主任医师
专业从事乳腺肿瘤、骨软组织肿瘤的外科手术、乳腺导管镜诊疗技术以及乳腺假体植入术
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
福建省医学会外科学分会乳腺外科学组委员
海峡两岸医药卫生交流学会海西乳腺微创美容外科专家委员会副主任委员。
在省级以上刊物发表论文10余篇。

辅助治疗新的决策点

我们知道，早期乳腺癌的治疗是以治愈为目的的，而针对HER2阳性的早期乳腺癌患者的治疗，随着帕妥珠单抗的加入，双靶治疗升阶显著改善了患者的预后。然而，BCIRG-006研究通过长达10年的随访研究在辅助治疗阶段证实，曲妥珠单抗治疗下仍有四分之一左右的患者会出现复发。从NeoSphere、PEONY研究到后来的TRYPHAENA、BERENICE、TRAIN-2研究，可以看到pCR率由原来的不到40%，提升到了将近70%。然而即便如此，仍有30%-60%的患者在新辅助治疗后仍有残存病灶，这部分患者具有较差的长期预后，尤其是TNBC和HER2阳性乳腺癌。对于新辅助治疗后non-pCR的患者，强化辅助治疗已经在TNBC中获得成功，相关Ⅲ期临床试验表明，随着强化辅助治疗的加入无论是DFS还是OS，这部分患者均展现出了获益，长期预后显著改善，那么在HER2阳性的患者中是否也可以通过强化辅助治疗改善预后呢？

KATHERINE翻开non-pCR辅助治疗新篇章

随着上述问题的提出，我们开展了KATHERINE研究，KATHERINE研究是一项随机、多中心、开放的Ⅲ期临床试验，研究入组了1486例HER2阳性乳腺癌、术前至少完成16周系统治疗，包括至少9周紫杉类为基础化疗以及至少9周曲妥珠单抗治疗或者剂量密集的至少8周紫杉为基础化疗和至少8周曲妥珠单抗治疗，以及术后病理证实乳腺或淋巴结有残存病灶和已知激素受体状态的患者，1:1随机入组，分别接受14个周期的T-DM1或14个周期曲妥珠单抗治疗，评估了T-DM1与曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性，且研究根据临床表现分期是否可以进行手术，激素受体状态，新辅助抗HER2治疗中是使用的曲妥珠单抗治疗还是选择的曲妥珠单抗联合其他抗HER2靶向药物，以及新辅助治疗后病例淋巴结状态是阴性还是阳性进行了亚组分析。试验的主要研究终点为无浸润性疾病生存（iDFS），不同于STEEP定义的iDFS，KATHERINE研究中所指的iDFS中包含的事件与APHINITY研究相似，包括局部/区域复发、同侧浸润性BC复发、对侧浸润性BC、任何原因导致的死亡以及远处转移复发，但是排除了非乳腺癌的第二原发性癌。

研究显示，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异11.3%，HR为0.5，与曲妥珠单抗相比，T-DM1显著降低IDFS风险50%，有显著的统计学差异。并且亚组分析结果显示无论激素受体状态、淋巴结状态如何，或是使用何种新辅助抗HER2治疗方案，T-DM1组都有明显的获益趋势。而次要研究终点包括第二原发非乳腺癌的iDFS，DFS，OS，DRFI的结果也与主要终点分析结论一致，我们期待接下来更长时间的随访能够带来OS阳性的结果。针对首次发生IDFS事件的患者部位进行分析，我们可以看到，无论是远处复发、局部复发、对侧乳腺癌复发还是无既往事件引起的死亡，T-DM1组都要优于曲妥珠单抗，然而我们发现T-DM1组的中枢神经系统作为首个复发部位的发生率略高，综合分析下来这可能是由于竞争风险，与既往在辅助曲妥珠单抗实验中观察到的相似，而在T-DM1组中，非CNS复发作为首个时间的发生率显著降低，这导致CNS复发作为首个事件和唯一复发的可能性增加。且T-DM1组与曲妥珠单抗相比显著延长了中位至CNS复发时间，分别为17.5个月和11.9个月，延长了5.6个月。

至此，我们可以对KATHERINE研究做一个总结，KATHERINE试验达到了研究的主要终点，结果表明新辅助治疗后仍存在残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者治疗改用靶向化疗T-DM1强化辅助治疗可显著改善患者的长期预后，安全性与既往研究一致，耐受性良好，对患者的日常生活影响处于可接受范围，KATHERINE研究结果奠定了T-DM1用于新辅助治疗后non-pCR患者强化辅助治疗的标准治疗地位，并且基于这一结果，NCCN、ESMO、CSCO等国内外多项指南推荐T-DM1用于新辅助治疗后non-pCR患者的强化辅助治疗。

责任编辑：Nathan
排版编辑： Kaela