FUTURE研究：基于“复旦分型”的难治性三阴性乳腺癌精准治疗疗效分析：一项开放标签、Ib/II期、伞式临床研究
背景：由于缺乏明确有效的作用靶点，三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗手段主要是传统化疗。复旦大学研究团队通过对大量三阴性乳腺癌样本进行多组学高通量分析，提出了三阴性乳腺癌的复旦四分型。基于此分型，FUTURE研究是第一个将三阴性乳腺癌的多基因组学表达谱和免疫组化提示的分子亚型结合在一起，针对激活的不同分子通路对三阴性乳腺癌进行精准治疗，并观察疗效的伞式研究。
方法：入组均为现有标准化疗（蒽环/紫杉/铂类/吉西他滨/长春瑞滨/卡培他滨）失败的难治性三阴性乳腺癌患者。根据免疫组化（AR，CD8，FOXC1）和多基因表达谱分析，将其分为4个分子亚型，分别进入7个治疗臂。主要研究终点为2周期后肿瘤的总体有效率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存（OS）以及治疗安全性。入组时间：2018.10.18-2020.3.25。临床试验编号为NCT03805399。
结果：ITT人群共69名患者，入组前的中位治疗线数为3线（1～8线），分组情况如图1，中位随访时间9.2个月。总体ORR达到29.0%（95% CI：18.7%–41.2%），DCR为42%（95% CI：30.2%–54.5%）。其中C组（免疫治疗组）的ORR高达52.6%（95% CI：28.9%～75.6%），E组（抗VEGFR治疗组）的ORR为26.1%（95% CI：10.2%～48.4%）。总体上血液学不良事件最为常见，而E组中≥3级非血液学不良事件发生比例较高。
结论：本探索性研究表明，基于精准分型方法，难治性三阴性乳腺癌可以从精准治疗的模式中明显获益，而且进一步开展大样本多中心III期临床研究进行验证十分必要。该研究有望进一步推动三阴性乳腺癌精准医疗的临床研究与实践。
图1. FUTURE研究的主体框架[1]
点评：
如果说现今肿瘤诊治已经迈入精准医疗时代，乳腺癌无疑是肿瘤精准治疗中的先行者和佼佼者，然而“三阴性乳腺癌”这一类型却是其中的例外，其中重要的原因是三阴性乳腺癌本质上是一组高度异质性的肿瘤。不同于乳腺癌其他分子亚型因表达某一靶点而命名，三阴性乳腺癌更像是一盘大杂烩，人们将不表达ER、PR、HER2这些经典靶点的乳腺癌统称为“三阴性乳腺癌”，且整体治疗上主要依靠化疗。如何将三阴性乳腺癌分门别类并找到潜在靶点，从而实现分而治之是目前研究的方向。随着NGS等检测技术的不断进步，三阴性乳腺癌的基因表达图谱日渐清晰，三阴性乳腺癌的精准治疗也离我们越来越近[2]。
一、三阴性乳腺癌的分型演变史
我们现在熟知的四种乳腺癌分子亚型早在2000年已经被提出[3]，但三阴性乳腺癌的内在分子分型一直不明，Lehmann等人通过对587例三阴性乳腺癌的基因表达谱进行聚类分析，于2011年提出了三阴性乳腺癌的六分型[4]：基底细胞样1型（BL1）、基底细胞样2型（BL2）、间充质样细胞型（M）、免疫调节型（IM）、间充质样干细胞型（MSL）以及腔面雄激素受体型(LAR)。而2015年Burstein等人通过对198例三阴性乳腺癌的基因组分析，将三阴性乳腺癌分为四型[5]：腔面雄激素受体型(LAR)、间质型（MES）、基底样免疫抑制型（BLIS）和基底样/免疫激活型（BLIA）。复旦大学团队则通过465例中国三阴性乳腺癌样本的多组学基因表达谱分析，于2019年提出了FUSCC四分型[6]：腔面雄激素受体型(LAR)、免疫调节型（IM）、基底样及免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）。
二、三阴性乳腺癌的众多靶点
目前有大量针对三阴性乳腺癌靶点及靶向治疗的临床研究正在进展，大体上归属于以下几类：细胞周期、DNA修复及损伤，生长因子及血管新生，雄激素受体，免疫检查点抑制剂以及PI3K/AKT/mTOR等信号通路[7]。在FUSCC四分型中，作者总结了这些亚型的临床特征、基因组表达谱特点，以及对应的治疗模式，详见表1。
三、FUTURE研究：立足本土分型，“未来”大有可期
既往针对三阴性乳腺癌的靶点研究多为单臂或双臂研究，且针对的是某一具体靶点，而未结合三阴性乳腺癌的分子亚型进行分析，因此限制了我们深入了解该靶点背后的分子生物学机制及关联。FUTURE研究立足于本土研究的FUSCC分型，同时巧妙的将三阴性乳腺癌的分子亚型及基因组学表达谱整合在一起，据此分为多臂治疗，即伞式的研究设计，更有利于我们验证三阴性乳腺癌的分子亚型及精准治疗。
综上，以三阴性乳腺癌的异质性为基础，探索其分子亚型并指导个体化治疗十分重要。通过大规模、高通量的多组学分析建立精准的分型，就像是迷雾中的灯塔，驱散了多年笼罩在这一组疾病头上的“阴云”，为不同分子亚型的三阴性乳腺癌规划了各自的航道，进而点亮三阴性乳腺癌分型而治的精准治疗道路。而FUTURE研究更是先人一步，率先将基因分型转化为临床获益，“未来”研究，未来可期，期待其扩大研究为三阴性乳腺癌患者带来新的希望。
表1. 三阴性乳腺癌不同分子亚型的临床、基因组特征及治疗策略
HRD: homologous recombination deficiency; RFS, relapse-free survival.
1. Jiang Y-Z, Liu Y, Xiao Y, Hu X, Jiang L, Zuo W-J, Ma D, Ding J, Zhu X, Zou J, Verschraegen C, Stover DG, et al. Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell Research 2020.
2. Marotti JD, de Abreu FB, Wells WA, Tsongalis GJ. Triple-Negative Breast Cancer: Next-Generation Sequencing for Target Identification. The American Journal of Pathology 2017;187: 2133-8.
3. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge Ø, Pergamenschikov A, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406: 747-52.
4. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, Chakravarthy AB, Shyr Y, Pietenpol JA. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. The Journal of clinical investigation 2011;121: 2750-67.
5. Burstein MD, Tsimelzon A, Poage GM, Covington KR, Contreras A, Fuqua SAW, Savage MI, Osborne CK, Hilsenbeck SG, Chang JC, Mills GB, Lau CC, et al. Comprehensive Genomic Analysis Identifies Novel Subtypes and Targets of Triple-Negative Breast Cancer. Clinical Cancer Research 2015;21: 1688-98.
6. Jiang YZ, Ma D, Suo C, Shi J, Xue M, Hu X, Xiao Y, Yu KD, Liu YR, Yu Y, Zheng Y, Li X, et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer cell 2019;35: 428-40.e5.
7. Garrido-Castro AC, Lin NU, Polyak K. Insights into Molecular Classifications of Triple-Negative Breast Cancer: Improving Patient Selection for Treatment. Cancer discovery 2019;9: 176-98.
苏公网安备32059002004080号
