时至今日，外科治疗仍然是早期乳腺癌患者最主要的治疗手段，而HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗已经全面进入CDK4/6抑制剂时代。不论是越做越小的手术治疗，还是晚期中不断探索的更优的联合方案，提高治疗有效率，延长患者生存，改善患者生存质量，一直是临床医生积极追求的目标。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属二院的邱福铭教授、陶思丰教授、浙江中医药大学附属第三医院的张卫平教授就乳腺癌外科治疗以及激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗策略进行分享。
浙江大学医学院附属二院肿瘤内科病区副主任
浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
浙江省免疫学会临床免疫专委会常委兼青年主委
浙江省抗癌协会康复与姑息专委会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会化疗专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗委员会委员
主要从事肿瘤内科工作15年，尤其在乳腺癌、肺癌等治疗中有丰富经验；
主持国家自然科学基金面上项目2项、浙江省自然科学基金重点项目、钱江人才计划等6项目；
在Immunity (IF:24.0)、Science Signaling(IF:7.34)、Cancer Letters(IF:5.9)发表SCI文章20余篇，总影响因子达93，被引用次数400余次；
作为第2参与人获得浙江省自然科学奖一等奖、浙江省医药卫生科技奖一等奖等7项，获得国家发明专利1项。
浙江大学医学院附属第二医院乳腺肿瘤中心副主任医师
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病委员会浙江省分会委员
浙江省医学会肿瘤学分会秘书
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺癌学组委员
擅长各种良恶性乳腺肿瘤的诊治，开展各类乳腺癌保乳、根治、整形修
复手术，手术技艺精湛。对乳腺癌的综合治疗有深入研究,对年轻女性
良性肿瘤的处理和哺乳期乳腺炎的治疗有独到的见解。
承担国家级及省部级课题数项，在国内外杂志发表学术论文10余篇。
浙江中医药大学附属第三医院肿瘤科主任
学术任职：
浙江省医学会肿瘤分会委员
浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会常务委员
浙江省肺癌诊治技术研究中心专家委员会委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤化疗与生物治疗委员会委员
浙江省中西医结合肿瘤分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会甲状腺癌标志物协作组委员
中华中医药学会精准医疗分会委员
陶思丰教授：以最小创伤实现有效治疗，用更优方案延长患者生存
越做越小，以最小创伤实现有效治疗
陶思丰教授：对于乳腺癌原发灶手术切除已经由最初的“越做做大”到如今的“越做做小”，即以最小的创伤实现有效治疗。19世纪末美国外科专家Halsted等提出了乳腺癌经典根治术 ( Halsted术 )，对局部乳腺癌进行更大的切除。然而，随着后续研究的深入，Fisher等相继提出乳腺癌是一种全身性疾病，局部扩大切除并不能改善患者的生存，区域淋巴结切除并不是控制癌细胞的有效屏障。大量的临床研究发现，乳腺癌术后进行综合治疗能有效提高患者的生存率，并降低单纯扩大手术范围所造成的伤害。Halsted手术受到了“缩小”手术的挑战。
美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）通过NSABP B-04试验进行了长达25年的随访，表明对于腋窝淋巴结临床阴性的乳腺癌患者，施行乳腺癌根治术或乳房单纯切除术（加或不加淋巴结放疗）长期生存率并无明显差别；对于腋窝淋巴结临床阳性的乳腺癌患者，乳腺癌根治术或是乳房单纯切除术加腋窝淋巴结放疗，并不影响患者的生存率。随后的NSABP B-06试验经过20年的随访，证实了肿块在4cm及以下的乳腺癌患者进行保乳手术是非常安全的手术方式。
保乳手术有一定的基本要求，如果切缘阳性，则提示乳房有癌细胞残留，将导致乳腺癌复发概率升高。因此在《Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌保乳手术的切缘指南》中规定，在多学科和综合治疗的前提下，切缘阴性即切缘无肿瘤累及，作为Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌保乳手术的安全切缘范围。
腋窝淋巴结过度清扫并不带来明显生存获益
陶思丰教授： 乳腺癌经常伴随腋窝淋巴结转移，因而腋窝淋巴结清扫一直被认为是浸润性乳腺癌标准手术的一部分。然而，腋窝淋巴结清扫可使患者术后血管神经损伤、上肢淋巴水肿、感觉障碍等手术并发症明显升高，严重影响患者术后的生活质量。自20世纪90年代以来，临床专家就开始应用前哨淋巴结活检技术代替乳腺腋窝淋巴结清扫，有效改善了患者术后并发症的情况。
NSABP-32试验发现对于腋窝淋巴结阴性的患者进行前哨淋巴结活检，在总生存时间（OS）、无病生存率（DFS）或区域控制率上，与腋窝淋巴结清扫＋前哨淋巴结活检相比并无显著差异。即前哨淋巴结阴性的患者，并不需要腋窝淋巴结清扫，过度腋窝淋巴结清扫并不能够给患者带来明显获益。
美国肿瘤外科医师学会研究组（ACOSOG）有个非常著名的Z0011试验，对cT1/2N0M0接受保乳手术、术后全乳照射及辅助治疗的前哨淋巴结1~2个阳性的患者展开研究，发现前哨淋巴结切除和腋窝淋巴结清扫，两组的局部控制率和生存率无明显差异。因而2014年乳腺癌NCCN指南推荐，对于临床腋窝淋巴结阴性的患者，若前哨淋巴结切检阳性且满足上述临床试验条件的患者可不进一步行腋窝淋巴结清扫。
CDK4/6i联合方案效果成为主流推荐
陶思丰教授：乳腺癌是目前最常见的一种恶性肿瘤，激素受体阳性是其中非常重要的一个类型。内分泌治疗因其良好的疗效和安全性而成为激素受体阳性进展期乳腺癌重要且优选的治疗策略。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物不断涌现，其中最具代表性的便是周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）。
PALOMA和MONALEESA等系列临床试验证实，在一线治疗和二线、多线治疗中，CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性进展期乳腺癌患者的PFS，同时在CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗中，还会带来总生存的获益以及开始化疗时间的延迟。因此，国际指南和专家共识都非常倾向于将AI+CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性进展期乳腺癌的主流推荐方案。当然，由于患者的可负担性和药物的可及性，在排除内分泌耐药患者的基础上，激素受体阳性进展期乳腺癌患者也可考虑单独进行氟维司群或AI治疗。
对于早期的激素受体阳性乳腺癌患者，无论患者化疗与否，均应在手术前后、辅助内分泌治疗之前，了解患者的月经状态，判断患者的当前辅助治疗方案。若患者的月经状态发生改变，还应重新评估患者当前方案。
对于绝经前早期乳腺癌的内分泌治疗，2020年中国临床肿瘤学会明确指出针对复发风险低的绝经前患者，初始治疗Ⅰ类推荐术后他莫昔芬5年疗法。而对于满足G2或G3、淋巴结阳性1~3个、pT2及以下之一者，各大权威指南均推荐辅助卵巢功能抑制＋AI/他莫昔芬5年治疗，在选择倾向上，更倾向于AI。
近10年来各项临床研究已证明，AI作为辅助治疗绝经后早期乳腺癌的效果，优于他莫昔芬。目前，多项指南已经明确推荐第三代AI作为绝经后激素受体阳性患者的标准治疗，且绝经后低危患者初始辅助治疗完成5年治疗者可停药。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南，对于绝经后高危患者，已完成AI治疗满5年，可以继续使用AI 3~5年。
邱福铭教授&张卫平教授：推荐全面升级，CDK4/6i疗效显著
指南首选推荐，CDK4/6i地位全面升级
邱福铭教授：在最新发布的《2020CSCO乳腺癌诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂的地位全面升级，证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的一线治疗的首选推荐。
对于未经内分泌治疗的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂+AI成为I级推荐，1A类证据，原Ⅰ级推荐的内分泌单药则调整到Ⅱ级。相关研究包括PALOMA-2、MONALEESA-2,无进展生存（PFS）分别从14.5个月延长至27.6个月，以及从16个月延长至25.3个月，充分说明一线加用CDK4/6抑制剂，可为患者带来显著获益。
对于他莫昔芬治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群也调整为Ⅰ级推荐，原Ⅰ级推荐的内分泌单药同样调整到Ⅱ级。在随机Ⅲ期研究 PALOMA-2研究中，有约47%的患者接受过辅助他莫昔芬治疗，占接受过辅助内分泌治疗患者（56.3%）的绝大多数。同样MONALEESA-2研究中有44%的患者接受过辅助他莫昔芬。
对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的患者，指南上分为非甾体类AI失败人群和甾体类AI治疗失败人群两个亚组，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群均为Ⅰ级推荐，两部分人群在Ⅱ级推荐中有所区别。作为主要依据的PALOMA-3研究，哌柏西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗后进展的ER＋/HER2－的晚期乳腺癌，PFS从4.6个月提高至11.2个月，获益明显。同时，OS也从28个月提高到34.9个月，虽然没有统计学差异，但可以看到明显的延长趋势。而亚组分析发现，对于既往内分泌敏感的患者，获益更加明显；而既往对内分泌治疗不敏感的人群，加用CDK4/6抑制剂获益不明显。此外，在MONARCH 2研究中约有70%的患者为经AI治疗进展。因而对于AI治疗失败的人群，我们有非常充分的依据推荐CDK4/6抑制剂联合氟维司群进行治疗。
CDK4/6i联用氟维司群或AI，如何推荐？
邱福铭教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗标准方案，目前关于CDK4/6抑制剂是联合AI还是氟维司群，均有相关证据支持。在临床用药时，我们需要结合患者既往的用药、整体的肿瘤负荷以及药物经济学等因素综合考量。
在本次的ASCO大会上，一项II期开放性研究PARSIFAL研究回答了这个问题。该研究对比了哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-、内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的疗效，研究共纳入486例患者。两组患者的PFS没有差异，来曲唑组为32.8个月，氟维司群组为27.9个月，没有统计学差异。而在预设亚组中，包括内脏受累以及是否新发转移性疾病等也没有出现明显差异。4年OS率亦无显著差异。两组总缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）结果相似，并且不良反应事件发生率也基本相近。
该研究告诉我们，对于内分泌敏感复发患者，哌柏西利联合氟维司群与联合曲唑两组疗效是接近的。但在实际应用过程中，我们还需考虑经济问题。对于一般患者而言，先用AI再用氟维司群，其后的氟维司群大多数可以进入医保报销；而如果先用氟维司群，现在很多医保无法报销，因而从经济上考虑，我个人倾向先选用AI。
真实世界疗效显著，安全可控
张卫平教授：CDK4/6抑制剂在美国最早上市，近年来也不断有一些真实世界数据报道。如最近召开的ESMOBC会议，有3项研究哌柏西利相关研究报道，分别就真实世界临床疗效、患者使用情况以及治疗过程中的生活质量展开分析。其中第一项研究对Flatiron健康数据库的患者进行分析。在2015年2月至2018年9月，共1383例HR+/HER2–乳腺癌患者使用哌柏西利联合来曲唑(n=754)或来曲唑 (n=629) 一线治疗。结果显示，HR+/HER2-转移性乳腺癌接受哌柏西利联合来曲唑对比来曲唑治疗，更有可能取得客观缓解（59.8% vs. 39.2%，P < 0.0001）。鉴于在真实世界临床实践中，患者可能不按照规定的时间进行随访，因此，推荐HR+/HER2-的转移性乳腺癌接受哌柏西利联合来曲唑作为标准治疗。
邱福铭教授：CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国已经上市近2年时间，给患者带来了非常大的好处。就数据上看，患者的PFS从1年多延长至2年多，获益极大。在使用上，对于该药物可能导致中性粒细胞降低50%的3~4级的副作用，一开始我们表示非常担心，因为既往化疗所导致的中性粒细胞降低症状很明显，但哌柏西利在实际用药中患者并无特别不适。
在临床上，我接诊过一例乳腺癌骨转移患者，疼痛非常明显。在使用哌柏西利后疼痛迅速缓解，用药后也出现了明显的中性粒细胞降低，但患者没有出现发热，且在停药后恢复极为迅速。而后我们也未改变剂量使用。一开始，该患者还需家属陪同就诊，如今已经可以自己一个人轻松到门诊就诊。哌柏西利用药后，中性粒细胞降低水平在2级左右的患者并无任何不适感觉，因而临床上我们便可放心大胆地使用了。
另有一位70多岁的老年女性患者，乳房肿瘤进展破溃，并且出现肺转移，准备住院接受化疗。由于检测为Luminal型HER2阴性型，我们大胆应用了哌柏西利联合AI治疗。该患者在使用哌柏西利一两个月后，局部病灶明显缩小。既往对于该类肿块破溃或肿瘤负荷较大的具有内脏危象的患者，一般都建议先化疗，但目前哌柏西利也能带来和化疗类似的疗效，达到60%左右的有效率。实际上，自从有了CDK4/6抑制剂，医生在临床上可供选择的治疗手段更多了一些，有些患者可以先给与内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，从而推迟化疗时间，为患者的整体生活质量带来很大的提高。
CDK4/6抑制剂耐药后探索
张卫平教授：CDK4/6抑制剂耐药后该怎么办，确实是临床一线的医生非常关注的问题。在本次ASCO大会上，报道了一项II期研究，评估CDK4/6抑制剂耐药后的患者治疗，为我们提供了一些思路。
BYLieve研究是第一项评估alpelisib (ALP)联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者后线治疗的临床研究。这是一项正在进行的II期、开放标签、非比较性研究，主要终点为6个月无进展生存率。本次报告队列A结果，127例既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者入组，其中121例经中心确认PIK3CA突变，中位随访时间为11.7个月。6个月PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月（95% CI：5.6~8.3），达到主要终点（95%CI下界值＞30%）。常见的所有级别不良事件（AE）包括腹泻、高血糖、恶心、疲劳、食欲减低和皮疹。常见的≥3度AE包括高血糖、皮疹和皮肤痤疮。因为AE导致治疗终止的患者为20.5%，其中因高血糖退出比例为1.6%。
目前该研究的随访仍在进行，但BYLieve研究表明ALP+氟维司群用于既往接受过CDK4/6抑制剂的患者获益显著，安全性可控，该研究结果进一步支持ALP+氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌。
仅供医学专业人士阅读参考
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