CDK4/6抑制剂是近年乳腺癌领域冉冉升起的抗癌明星，极大改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，为晚期患者争取了更多的生存时间。三大CDK4/6抑制剂在使用策略上有何差异？除在晚期乳腺癌中大展身手外，CDK4/6抑制剂也开疆拓宇进军早期乳腺癌，其表现如何？在CDK4/6抑制剂耐药之后，有何新药出现？【肿瘤资讯】特别邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院陈道宝教授、浙江大学医学院附属第一医院沈朋教授、浙江省中医院王蓓教授就CDK4/6抑制剂临床应用开展讨论。
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科主任医师、三级医师
浙江省肿瘤医院台州院区副院长
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委兼秘书长
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会常委
海峡两岸医药交流协会海西乳腺微创美容外科专家委员会委员
于浙江省肿瘤医院从事肿瘤外科20余年，擅于常见肿瘤的诊治，特别擅长于乳腺常见病及疑难杂症的综合诊治，包括乳腺癌早期诊断；乳腺微小病灶钼靶或Ｂ超引导下的定位手术；乳腺肿瘤微创旋创术；乳腺癌保乳、改良、传统根治术；乳房成形、乳房再造术（自体组织、假体或联合）；前哨淋巴结包括内乳前哨淋巴结显像活检；经肋间内乳淋巴结链清扫；腔镜辅助下腋清术；复发乳腺癌的根治性切除及修复等，并对乳腺癌新辅助治疗、辅助化疗、内分泌治疗、生物治疗等具有较高的造诣，善于将国际先进的诊治理念与临床实际有机结合，将乳腺癌根治性治疗与美学、微创有机结合，将规范化治疗与个体化治疗有机结合。年门诊量约3500余人次，乳腺肿瘤年手术600余人次，拥有多项外科新技术及国家专利，具有丰富的理论和临床实践经验。主持省科技厅课题1项、省卫计委课题2项、省中医药管理局课题1项，发表论文20余篇。
主要研究方向：外科为主的乳腺癌综合治疗、乳房成形再造、微创治疗。
2014年曾获中国医师协会主办乳腺癌手术视频大赛全国总决赛第一名。
浙江大学医学院附属一院肿瘤内科主任
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会副主委
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会副主委
浙江省中医院
国家中医药管理局“十二五”重点专科负责人
中华中医药学会乳腺病专业委员会常务委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会浙江省分会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
浙江省康复医学会肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
浙江省医学会肿瘤外科专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
主持及参与国家及省部级自然科学基金4项
曾获省级科技进步三等奖、市级科技进步二、三等奖
王蓓教授：走近CDK4/6i，探索三药合理选择
调控细胞周期，阻断肿瘤细胞增殖
王蓓教授：内分泌治疗是绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗，然而绝大多数患者在治疗之后都不可避免地出现了内分泌抵抗和疾病进展，长期以来一直缺乏有效的治疗方案，直到CDK4/6抑制剂的问世，才有了改观。周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6 是细胞周期的关键调节因子，通过与细胞周期蛋白D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期）。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。因此，一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断肿瘤细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。迄今为止，美国FDA已经批准3种CDK4/6抑制剂上市——哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和玻玛西林（abemaciclib），与内分泌治疗联合用于晚期HER2+乳腺癌的一线治疗。
3种CDK4/6抑制剂获批依据及疗效差异
王蓓教授：玻玛西林获批的安全性和有效性数据主要基于MONARCH-1以及MONARCH-2临床试验结果。MONARCH-1研究结果显示，HR＋/HER2-的乳腺癌患者接受玻玛西林的治疗后，客观缓解率（ORR）为19.7%，中位无进展生存（PFS）为6个月，中位总生存时间（OS）为17.7个月。MONARCH-2研究显示玻玛西林联用氟维司群治疗HR＋/HER2-乳腺癌患的中位PFS为16.4个月，而安慰剂联用氟维司群治疗患者的中位PFS仅为9.3个月。
瑞博西尼获批主要基于临床试验MONALEESA-2研究。该研究的中期分析结果显示，瑞博西尼组的中位PFS未确定（一半以上的服用瑞博西尼联合来曲唑的患者在中期分析时仍然存活和无进展），而安慰剂组中该数据为14.7个月。瑞博西尼联合来曲唑可将疾病进展或死亡的风险降低44％。瑞博西尼组的ORR为52.7％而安慰剂组的ORR为37.1％。在随后的11个月随访和进展分析中，观察到瑞博西尼组的中位PFS为25.3个月，而安慰剂组中仅为16个月。
哌柏西利的获批主要基于Ⅱ期临床试验 PALOMA-1研究。哌柏西利联用来曲唑的PFS是20.2个月，而单独使用来曲唑的PFS仅为10.2个月。随后的PALOMA-2和PALOMA-3的Ⅲ期临床结果，使得美国FDA批准扩大了哌柏西利适应证，可以联用氟维司群治疗HR＋/HER2-的晚期转移性乳腺癌。PARSIFAL研究亦对该联合方案予以临床研究数据支持。
总体而言，在临床疗效方面，3种CDK4/6抑制剂联合AI用于晚期乳腺癌一线治疗均可显著延长PFS，降低疾病进展风险50%左右。而在哌柏西利一线治疗的美国真实世界数据中，无论是倾向性评分匹配（PSM）前还是PSM后，哌柏西利联合来曲唑同样可显著提高PFS和OS，各亚组中获益一致。另外，在CDK4/6抑制剂联合氟维司群研究的患者基线数据中，POLOMA-3研究入组的患者包括了既往接受化疗或三线治疗以后的患者，但疗效与其他MONNARCH-3研究和MONALESSA-2研究结果近似（这两项研究中入组患者近一半为一线治疗并且不允许接受过化疗），而CDK4/6抑制剂联合治疗对于继发内分泌耐药、亚裔人群或仅骨转移的患者，哌柏西利的疗效更佳。基于PALOMA-2研究中观察到仅骨转移的晚期乳腺癌患者使用哌柏西利联合来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险，而玻玛西林疗效不及AI单药。
3种CDK4/6i不良反应差异
王蓓教授：在CDK4/6抑制剂联合AI或者氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利和瑞博西尼的中性粒细胞减少发生率较高，而玻玛西林的腹泻发生率高。根据既往研究显示，特异性抑制CDK4/6不会引起肠道毒性，但是CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了玻玛西林治疗引起的肠毒性和腹泻。相关研究显示，瑞博西尼和玻玛西林可能导致肝功能指标异常，瑞博西尼会延长QT间期，玻玛西林的血栓事件发生率较高，其中又以玻玛西林的停药比例、降低剂量比例和严重不良反应的比例最高。同时在全球和中国患者的安全性比较中，玻玛西林用于中国患者引起的中性粒细胞减少和肝功能异常发生率均较高，但以上数据均在不同试验数据中对比获得，非头对头研究，仅可做用药参考。
基于上述结果，我们可以初步得出结论，CDK4/6抑制剂的不良反应影响特殊患者的药物选择，心血管疾病患者不宜选择血栓事件和QT间期延长的药物，而肝功能损害的患者不宜选择转氨酶升高发生率高的药物。
在不良反应处理方面，哌柏西利引起的血液毒性与化疗的机制不同，其通过细胞周期阻滞导致的骨髓抑制，并未影响细胞凋亡，可通过剂量中断或减少迅速逆转。在真实世界POLARIS研究中老年患者（≥70岁）使用哌柏西利联合AI的不良事件发生率低于3期临床试验数据，82%的老年患者哌柏西利起始剂量为125mg/d，且无需调整起始剂量。另外，在CDK4/6抑制剂使用过程中，与其他CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要检测的指标较少，只需监测血常规，而玻玛西林还需要肝功能监测，瑞博西尼还需监测心电图、血清电解质、肝功能等，因此使用CDK4/6抑制剂哌柏西利可简化治疗流程，同时停药率低。
陈道宝教授：探索优选搭档，进军早期乳腺癌
CDK4/6i一线优选搭档，氟维司群或AI?
陈道宝教授：氟维司群和芳香化酶抑制剂（AI）都是绝经后乳腺癌的有效治疗药物，联合CDK4/6抑制剂以后临床获益更加明显。既往研究显示单药氟维司群较AI更优，CDK4/6抑制剂与氟维司群的联合，是否优势更明显呢？PARSIFAL研究是全球第一个多中心、头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂和来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究。该研究为随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，旨在评价哌柏西利联合氟维司群或来曲唑在内分泌敏感的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入486例未曾接受过晚期治疗且内分泌敏感ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1∶1随机分组后接受哌柏西利联合氟维司群或哌柏西利联合来曲唑。
中位随访32个月显示，氟维司群联合组和来曲唑联合组的中位PFS分别为27.9个月和32.8个月（HR 1.1；95%CI 0.9~1.5；P=0.321）；3年OS率分别为79.4％和77.1％（HR 1；95％CI 0.68~1.48；P=0.986），总有效率（ORR）分别为46.5%和50.2%，临床获益率（CBR）分别是70.8%和69.1%。该研究中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群对比CDK4/6抑制剂联合AI优效的研究终点未达到。由于PFS相关HR置信区间1.45超过界值1.21，非劣效分析暂不能确定。因此，对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群及AI与CDK4/6抑制剂的联合并无特殊差异，都是一线优选搭档。根据既往MONARCH-2等研究，对既往内分泌耐药的患者，氟维司群联合CDK4/6抑制剂均有PFS和OS获益。
新辅助内分泌治疗探索，内分泌单药或联合结果相似
陈道宝教授：近年来，新辅助治疗已成为临床研究的焦点，乳腺癌新辅助内分泌治疗作为新型的治疗方法，亦被历史证明有效。既往对于新辅助内分泌治疗更多的是选择AI，在本次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALTERNATE研究便探讨了新辅助内分泌治疗在临床II或III期ER+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者中的应用。
该研究旨在探索与阿那曲唑单药相比，氟维司群单药或联合阿那曲唑是否改善内分泌敏感性疾病率（ESDR）。ESDR定义为接受6个月新辅助内分泌治疗后，无浸润性疾病（pCR）或改良的术前内分泌预后指数评分为0（mPEPI0）的患者比例。研究共入组了1362例ER+/HER2-临床II/III期的乳腺癌患者，按照1∶1∶1随机分为3组，共1299例患者纳入分析。其中阿那曲唑组434例，氟维司群组431例，氟维司群联合阿那曲唑组为434例。约42%的患者为临床淋巴结为1~3期，73%可进行保乳手术。
结果显示，阿那曲唑组的ESDR为18.6% (95%CI：15.1%~22.7%)，氟维司群组为22.7% (95%CI：18.9%~27.0%)，联合组为20.5% (95%CI：16.8%~24.6%)。与阿那曲唑单药组相比，氟维司群（P=0.15）或联合用药(P =0.55)对患者ESDR的改善不显著。在完成新辅助内分泌治疗和手术且4周Ki-67 <10%的825名的患者中，阿那曲唑单药组的ESDR和BCS发生率分别为27.7％和70.3％。氟维司群单药为29.6％和68.1％，联合组为26.8％和69.9％。各治疗组的Ki-67下降情况相似。基线时Ki-67≤10%的患者4周评估时大部分保持≤10%；基线时Ki-67≥10%的患者中，2/3在4周评估转变为≤10%。提示基线时检测到Ki-67≤10%的患者，在4周活检的价值不大。总体而言，氟维司群或联合阿那曲唑较阿那曲唑单药新辅助内分泌治疗并未改善内分泌敏感性疾病率，即三组的结果是相似的。
期待CDK4/6i在早期乳腺癌中大展身手
陈道宝教授：事实上，很多乳腺癌治疗药物都从一开始应用于晚期乳腺癌逐步向早期乳腺癌研究推进。与转移性乳腺癌相比，CDK4/6抑制剂对早期乳腺癌的临床获益可能更大。目前CDK4/6抑制剂在乳腺癌新辅助治疗中的Ⅰ/Ⅱ期研究已显示初步疗效，期待未来Ⅲ期研究的结果。而CDK4/6抑制剂在乳腺癌辅助治疗中Ⅲ期研究也均在进行中，前景一片良好。
沈朋教授：找寻耐药机制，探索耐药后新策略
CDK4/6抑制剂耐药后的新选择
沈朋教授：CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的耐药一直是临床极为关注的问题，各国专家也在不断探索。众所周知，乳腺癌中60%~70%为激素敏感型，内分泌治疗是其中一个重要治疗策略，但大部分患者最终难逃内分泌治疗耐药的结局。对于既往接受过AI辅助内分泌治疗的患者中，约有7.1%会发生ESR1突变。利用NGS尤其是高通量ctDNA检测，能够反映患者基线时的基因突变情况，有助于识别耐药并辅助医生制定下一步治疗策略。
PADA1研究便是针对有关耐药基因进行的探索性研究，共入组1017例患者。研究提示，高ESR1突变风险患者可考虑在接受AI联合哌柏西利一线治疗前筛查ESR1突变情况。如果基线为ESR1突变状态，则可作为AI联合哌柏西利治疗疗效的预后指标。研究显示ESR1突变患者的中位PFS为11个月，同时1周期的联合治疗后可清除这一突变。以上提示尽管存在ESR1突变，AI联合哌柏西利治疗仍有一定疗效。新型口服选择性雌激素受体下调剂有望改善ESR1突变患者的预后。
此外，有研究发现，激素受体状态可能与CDK4/6抑制剂的疗效密切相关；Cyclin E-CDK2在促进细胞从G1期进入S期的过程中也发挥了重要作用；而作为细胞增殖的标志物，动态监测Ki-67水平也可作为判断CDK4/6抑制剂疗效的指标。
综上，目前对于CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药以后将哪个指标作为生物标志物尚无一致的结论，乳腺癌耐药机制极其复杂，还需要我们进一步探索。
PI3K-AKT-mTOR通路作用机制
沈朋教授：PI3K-AKT-mTOR通路是乳腺癌治疗最常受影响的通路之一，参与内分泌治疗的耐药。约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变，导致PI3K通路过度激活。PI3K信号通路在ER+乳腺癌细胞中促进激素依赖性生长，PI3K抑制剂联合抗雌激素治疗可以抑制这一生长，从而成为此类患者的治疗关键。
PI3K抑制剂热点研究
沈朋教授：PI3K信号传导通路理论落实到实际治疗，比较著名的便是SOLAR-1研究。美国FDA也是基于该研究批准Alpelisib成为首个乳腺癌PI3K抑制剂，开启了乳腺癌分子分型治疗的新时代。
SOLAR-1研究是一项入组了572名患者的随机、双盲、安慰剂对照临床III期试验。在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂联合氟维司群，alpelisb联合氟维司群治疗组的中位PFS翻倍（11.0 个月vs. 5.7个月）。不仅如此，无论既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均观察到了alpelisib的治疗获益。而最常见的3级和4级毒副反应为高血糖、腹泻和皮疹。
今年ASCO年会上报道的BYLieve研究也证明了alpelisib联合氟维司群对经CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效有临床意义，不良事件可控。结果支持alpelisib联合氟维司群用于经CDK4/6抑制剂治疗后HR+/HER2-晚期患者，验证了SOLAR-1研究的数据。
在一项比较BYLieve研究与CDK4/6抑制剂治疗后进展的真实世界治疗的匹配分析表明，Alpelisib联合氟维司群与标准治疗相比PFS获益更显著一Alpelisib具有良好的安全性，在BYLieve中，与不良事件相关的总停药率为20.5％。
上述研究很好地提示了CDK4/6抑制剂治疗后出现耐药，PI3K抑制剂也是一个很好的选择。
仅供医学专业人士阅读参考
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