CDK4/6抑制剂的问世，改变了激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌的治疗结局，引领着内分泌与靶向联合的新时代。从晚期转移性乳腺癌，进军早期新辅助和辅助治疗；从HR+/HER2-乳腺癌，到三阳性乳腺癌中三药联合的探索，CDK4/6抑制剂不断突破局限，拓展应用，前景无限。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院刘坚教授、浙江省肿瘤医院丁小文教授、金华市中心医院傅健飞教授就内分泌靶向治疗时代下，CDK4/6抑制剂的应用和探索进行分享。
浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院乳腺外科主任
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常委
浙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会常委
杭州市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组组长
浙江省肿瘤医院乳腺外科副主任兼病区主任
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
美国MOFFITT癌症中心高级访问学者
浙江省医学会肿瘤分会青年委员会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会浙江分会副主任委员
浙江省肿瘤微创联盟乳腺专委会副主任委员
中华医学会整形外科分会淋巴水肿治疗学组委员
浙江省康复医学会肿瘤康复专委会淋巴水肿标准化治疗学组副组长
金华市中心医院肿瘤内科 科室副主任（主持工作）
（兼）金华市中心医院科研处 副主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会，委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会，委员
浙江省抗癌协会大肠癌分会，青年副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤流行病学分会，青年副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会，委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移分会，委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会，委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会，委员
金华市抗癌协会肿瘤内科专委会，主任委员
2016.03-2017.03美国Johns Hopkins Hospital 访问学者
2011.05 德国Duren医院肿瘤科访问学者
已在国内外学术期刊发表论文30余篇。在以第一作者在《Cancer》,《Clinical Breast Cancer》,《Journal of Oncology Surgery》等杂SCI期刊发表论文10余篇。
主持浙省自然基金面上1项，金华市科技厅3项
刘坚教授：HR+晚期乳腺癌内分泌治疗新策略
HR+乳腺癌内分泌治疗发展历程
刘坚教授：内分泌治疗应用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌始于20世纪70年代，最初由Cole等报道他莫昔芬对乳腺癌患者治疗有效，使得内分泌治疗成为HR+/HER2-乳腺癌全身治疗的一种选择。自20世纪90年代以后，芳香化酶抑制剂（AI）在转移性乳腺癌治疗中取得进展，并且在绝经后转移性乳腺癌中显示出超越他莫昔芬的治疗优势。后来，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都用于辅助治疗以降低HR+乳腺癌的复发风险。随着对乳腺癌内分泌耐药机制的探索，以及新的靶向抑制剂药物的研发，靶向抑制剂联合内分泌治疗为内分泌耐药的晚期乳腺癌患者带来了新的治疗手段，同时也将HR+晚期乳腺癌患者的化疗时间往后延迟。
近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂一直在刷新晚期HR+乳腺癌的治疗效果，其中3种药物哌柏西利（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和玻玛西林（abemaciclib）已经获得美国FDA批准与内分泌治疗联合用于晚期HER2+乳腺癌的一线治疗。
内分泌靶向治疗时代下，HR+晚期乳腺癌治疗新策略
刘坚教授：由于大多数HR+晚期乳腺癌都经历了规范的内分泌辅助治疗，在此基础上再次出现复发转移，目前主要的治疗策略就是内分泌和靶向药物的联用，其中CDK4/6抑制剂加上内分泌治疗是目前证据级别最强的一个选择，拥有很强的临床试验数据支撑。
就玻玛西林而言，MONARCH-2研究显示，玻玛西林加氟维司群相较单用氟维司群，无进展生存（PFS）从9.3个月提高至16.4个月。
瑞博西尼，拥有MONALEESA系列研究。MONALEESA-2研究显示，瑞博西尼加来曲唑，相较于单用来曲唑，PFS从16个月延长到25.3个月。MONALEESA-3研究显示，瑞博西尼加氟维司群，较单用氟维司群，PFS从12.8个月上升至20.5个月。而MONALEESA-7研究中，针对绝经前HR+晚期乳腺癌，内分泌治疗加瑞博西尼，相较于单用内分泌治疗，PFS从13个月延长至23.8个月。均显示出内分泌治疗联合靶向治疗相较于单用内分泌治疗具有非常好的疗效。
而第三个药物哌柏西利，亦有PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3这三个临床研究来支撑。研究显示，无论哌柏西利是联合氟维司群还是来曲唑，均获得了与上述两个CDK4/6抑制剂同样的治疗效果，因而被美国FDA获批用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗。
对于HR+/HER2+乳腺癌，MonarcHER研究显示CDK4/6抑制剂加曲妥珠单抗、氟维司群的三药联合，较传统的曲妥珠单抗加化疗的疗效显著，PFS绝对值提升了2.6个月，提示了靶向、CDK4/6抑制剂加内分泌治疗是一个很好的治疗选择。
除外CDK4/6抑制剂，第二种治疗选择为表观遗传调控的HDAC抑制剂联合内分泌治疗。ACE研究显示，针对接受过至少1次内分泌治疗（挽救治疗或辅助治疗）复发或进展的HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂西达本胺与依西美坦联合，PFS从3.8个月延长到7.4个月。
第三种选择为PI3K抑制剂，这是继CDK46抑制剂以及mTOR抑制剂上市以后的第三个作用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一个靶向治疗药物。SOLAR-1研究显示，PI3K抑制剂Alpelisb联用氟维司群，较单用氟维司群PFS从5.7个月延长至11个月，同时显著降低死亡风险35%。
以基因检测为指导，探索内分泌靶向治疗未来
刘坚教授：对于HR+晚期乳腺癌内分泌联合靶向治疗的未来，目前正在进行各类靶向治疗药物的尝试，包括BCL-2抑制剂、AR抑制剂、IGF抑制剂等，在已有研究中显示出获益趋势，期待后续的研究结果。对于HR+晚期乳腺癌必须以基因检测为导向指导药物选择。肿瘤的基因突变是在不断变化的，这种变化可由肿瘤治疗诱发。基因检测可提示敏感和耐药基因，可用于调整和指导晚期乳腺癌治疗的选择。
丁小文教授：突破局限，CDK4/6抑制剂拓展应用探索
前景无限，进军早期乳腺癌
丁小文教授：与晚期转移性乳腺癌相比，CDK4/6抑制剂有可能在早期乳腺癌上应用前景更大。众所周知，晚期乳腺癌是不可治愈的，治疗目的在于延长生存，改善生活质量；而早期乳腺癌若是选择治疗策略得当，则可以被治愈，其临床获益前景更大。实际上，CDK4/6抑制剂也正在早期乳腺癌上开展很多了研究，并显示出初步疗效，包括新辅助治疗中的Ⅰ/Ⅱ期研究，以及辅助治疗中Ⅲ期研究，如MonarchE研究、MONALEESA-1研究、SAFLA研究、PALLAS研究等。
无论分型，CDK4/6i崭露头角
丁小文教授：就作用机制而言，CDK4/6抑制剂针对细胞周期激酶进行抑制，而不是专门针对某种乳腺癌分子分型的抑制剂。因而除外HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂对其他分型乳腺癌也完全可能起作用，只不过临床前研究显示，CDK4/6抑制剂对HR+/HER2-的肿瘤细胞效果更好，因而目前在HR+/HER2-乳腺癌中应用较多，但并没有完全否定对其他类型乳腺癌的作用。实际上，CDK4/6抑制剂在其他乳腺癌亚型中的临床探索也在逐渐增加，尤其是HR+/HER2+患者，观察到了PFS的显著改善，如著名的MonarcHER研究。在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌中，也显示出对CDK4/6抑制剂治疗敏感，存在可能获益的情况。
变幻多姿，探索更多联合
丁小文教授：CDK4/6抑制剂在临床应用时，主要与ET方案进行联合。那么，CDK4/6抑制剂是否有与其他方案联合的可能吗？答案是肯定的，并无规定CDK4/6抑制剂必须与内分泌治疗联合。CDK4/6抑制剂还可以分别与抗HER2抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂、免疫治疗以及雄激素阻断剂进行联合。
其一，CDK4/6抑制剂与抗HER2抑制剂联合，在机制上具有协同作用，可增加肿瘤细胞对EGFR家族激酶信号的依赖性，促使肿瘤细胞重新对HER2靶向治疗敏感，从而克服抗HER2耐药。
其二，与PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂联合。从理论上分析，CDK4/6-PI3K同时抑制可协同降低细胞活力。PI3K抑制剂和CDK4/6抑制剂的联合可克服对PI3K抑制剂的原发性和获得性耐药，促使PIK3CA突变异种移植物中肿瘤消退。
其三，CDK4/6抑制剂也可与免疫治疗联合。免疫治疗是肿瘤治疗中的热门，在乳腺癌领域进展相对慢一些，但近两年也取得了可喜的进展。CDK4/6抑制剂与其联合具有理论基础，动物试验证实了CDK4/6抑制剂可以激发抗肿瘤免疫，因而两者联用可能会增加疗效，目前也有相关临床试验正在进行中。
其四，与雄激素阻断剂联合。相关研究提示，三阴性乳腺癌中Luminal雄激素受体亚型可从CDK4/6抑制剂治疗中获益。虽然目前尚无最终结果，但我们非常期待其最后结果的公布。
傅健飞教授：三药强强联合，三阳性晚期乳腺癌内分泌治疗新策略
三阳性乳腺癌内分泌治疗探索
傅健飞教授：对于三阳性晚期乳腺癌的治疗，长期以来一直困扰着临床一线医生。到底将其归为HER2阳性乳腺癌，还是HR阳性乳腺癌，一直处于徘徊状态，而临床研究也未对其进行相关探索，直至MonarcHER研究的出现。该研究针对多线抗HER2治疗的HER2阳性乳腺癌，患者被随机分为3组：A组，CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。该研究尝试解决长时间困扰临床的没有循证可寻的三阳性晚期乳腺癌患者如何治疗的问题。在主要研究终点PFS上，A组中位PFS为8.32个月，较C组5.69个月的中位PFS延长了近3个月，达到了统计学上的显著差异。而去化疗的B组中位PFS较C组在统计学上无差异，即生存无差异，而毒副反应也基本相当。因而从某种程度上讲，该类患者可以进行去化疗治疗，因为临床很多患者对化疗的毒副反应非常在意。相信随着CDK4/6抑制剂的不断深入，化疗在HR+乳腺癌的治疗时间将慢慢后移。
概而言之，MonarcHER研究结果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失败后采用CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群的治疗方案显著优于常规化疗+抗HER2治疗模式，成功挑战了传统化疗的地位，开启了内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗在HR+/HER2+治疗的新篇章。
转变观念，三药联合挑战去化疗
傅健飞教授：对于HER2+乳腺癌的治疗已经进入标准的靶向治疗时代，并已经明确写入各大指南中。然而，HR+/HER2+这一部分患者的治疗方案并未统一。既往认为HER2阳性乳腺癌单用内分泌治疗力度不够，但CDK4/6抑制剂的问世后，内分泌治疗的力度大幅度提高，尤其是HR+/HER-乳腺癌患者，不论是MONARCH系列、MONALEESA系列，还是PALOMA系列研究都带来了强大的循证医学证据。未来对于三阳性乳腺癌的治疗探索，可能集中于在加入CDK4/6抑制剂、2个抗HER2靶向药物以及内分泌治疗后，是否可以不用化疗的问题上。因为社会上对化疗存在误解，很多人不意愿做化疗，而MonarcHER研究也提示，抗HER2阳性也不一定要做化疗，今后的治疗理念将在一定程度上改变。
更多靶点，更多选择
傅健飞教授： CDK4/6抑制剂三大品种的相关系列研究进行了很多，也试图寻找HR+乳腺癌除了CDK4/6以外的新靶点。我相信这些新靶点肯定存在。目前临床研究也在积极新的靶向药物的研究，如BCL-2抑制剂、RET抑制剂、多靶点TKI等。尽管多有磕碰，但都在慢慢往前行。未来，各种联合或探索将会闪耀新的火花，但前提是一定要精准，对靶点深入研究。相信，随着各类转化研究和临床研究的不断深入，临床医生在HR+晚期乳腺癌的靶向治疗上将会有更多的选择，从而带给患者更大的获益。
仅供医学专业人士阅读参考
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