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秦叔逵教授：学习《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》，推动观念改变和治疗进步

2020年08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，胃肠间质瘤（GIST）的诊治研究迅速发展、日新月异。随着对于GIST分子机制研究的深入，已知靶向治疗药物对不同基因突变类型的GIST患者的疗效存在着明显的差异。因此，传统的根据治疗线数选择药物的模式已经不能满足当下的临床需求。为了指导国内医师对于GIST患者给予规范化、精准化的诊断与治疗，CSCO胃肠间质瘤专家委员会组织编写了首部GIST临床指南，即将重磅发布推广。本版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》在参考既往按照线数进行治疗的基础上，积极推荐根据基因突变类型进行细分，选择更为精准的靶向治疗。比如携带PDGFRA外显子18突变，尤其是 D842V突变的患者，推荐釆用新药阿泊替尼（avapritinib）治疗。

秦叔逵

南京金陵医院肿瘤中心主任医师

《临床肿瘤学杂志》主编

南京大学、南京中医药大学和南京医科大学兼职教授，博士研究生导师

长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤的诊断治疗和研究

系亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼胃肠间质瘤专家委员会副主任委员

既往的根据线数进行治疗的模式不能满足当下的临床需求

胃肠间质瘤（GIST）是来源于胃肠道间叶组织的实体肿瘤，约占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%。GIST的治疗，以手术和药物治疗作为主要治疗策略。对于局部GIST，手术切除是首选治疗手段；然而，在首次确诊时，大约50%的患者已经存在转移。对于不可切除或转移性GIST，传统的放、化疗基本无效。随着对GIST基因组学的研究进展，发现GIST主要是由C-KIT（约80%）或者PDGFRA（约10%）基因突变而诱发的，由此开始了GIST的分子靶向治疗的时代。

最早用于GIST的靶向治疗药物是甲磺酸伊马替尼，该药在2003年即用于GIST。迄今为止，并没有发现GIST存在地域和人种方面的差异，因此，多年来关于晚期GIST的治疗，中西方临床实践指南基本一致，都主张采取根据治疗线数而非基因分型去选择药物的模式，比如美国NCCN和《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》均推荐伊马替尼、舒尼替尼以及瑞戈非尼分别作为GIST的一线、二线和三线治疗药物。

然而，在临床上虽然超过80%的晚期GIST患者可以从伊马替尼单药一线治疗中获益，仍有部分患者对伊马替尼原发耐药，且随着用药时间的延长，可引起继发耐药且不断增加。随着对GIST分子发生机制研究的深入，业已发现GIST在靶点上存在多样化，其驱动基因的突变，不仅包括C-KIT外显子11、9、13和17突变，还包括PDGFRA的外显子18、12和14突变，以及其他野生型突变；而不同的基因及外显子突变对药物的敏感性大不相同。例如：伊马替尼对C-KIT外显子11突变者的有效率高达90%，而对KIT外显子9突变者的有效率仅50%，后者需釆用双倍剂量伊马替尼治疗。至于PDGFRA外显子18突变中最常见类型D842V突变，现有药物包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的有效率均为0，阿泊替尼是迄今唯一对该突变类型GIST有效的药物。阿泊替尼为强效、高选择性的Ⅰ型C-KIT和PDGFRA 活化环突变抑制剂^[1]。因此，对于晚期GIST患者的治疗，我们应该摒弃既往按照线数进行治疗选择的模式，不能因循守旧、墨守陈规，而是要根据患者的基因分型进一步细分，精准地选择不同的药物优化治疗策略。

CSCO 指南发布，积极推动GIST诊疗的规范化、精准化

近年来，随着新药研发进步与治疗理念的更新，GIST的诊疗模式已出现较大变化，尤其是对于晚期或转移性GIST患者，相继问世了多个新型的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，为改善生活质量和延长生存提供了全新的选择。为了更好地指导广大医师对GIST 提高认识，给予患者规范化、精准化和个体化的诊疗，CSCO胃肠间质瘤专家委员会依据学会诊疗指南的制定原则，结合GIST 领域国内、外最新研究进展以及我国现状，由肿瘤外科、肿瘤内科、影像科、病理科以及消化内镜等多学科的专家认真讨论，共同制定了2020版的《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》。这是CSCO首次针对GIST这一小瘤种专门发布的临床实践指南，使得我国GIST患者临床诊疗有章可循，具有重要的科学意义和实用价值。

特别值得提出的是，本次推出的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中^[2]，解决了临床医师一直关注的焦点问题——即在参考既往按照治疗线数进行药物推荐模式的基础上，对于晚期或转移性GIST患者的一线治疗选择进行了细分，积极推荐根据患者的基因分型，实施精准、个体化的靶向治疗。同时，该指南根据不同地区经济发展、医疗水平和药物可及性的差异进行了相关推荐。对于有条件进行基因检测，且基因分型明确的转移性GIST患者，推荐根据突变类型精准推荐：C-KIT外显子9突变的患者，Ⅰ级推荐高剂量伊马替尼（1A类证据）；携带PDGFRA外显子18 D842V突变的患者，Ⅱ级推荐阿泊替尼（2A类证据）；除C-KIT外显子9突变与PDGFRA D842V突变之外的基因类型，Ⅰ级推荐伊马替尼400mg/d（1A类证据）；而PDGFRA外显子18非D842V突变者，Ⅲ级推荐阿泊替尼（3类证据）^[3]。对于那些未能进行基因检测，分型不明的患者，暂时沿用既往的治疗模式，Ⅰ级推荐为伊马替尼400mg/d（1A类证据）。参见表1。

表1. 《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中转移性GIST一线治疗推荐

微信图片_20200821111402.png 总体而言，《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》在一线治疗上采取了根据基因突变类型进行药物选择的模式。阿泊替尼用于PDGFRA外显子18突变的患者具有优异疗效。在一项阿泊替尼的开放性、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期NAVIGATOR研究中^[3]，入组了43例PDGFRA外显子18突变的患者，结果显示，阿泊替尼治疗的客观缓解率（ORR）高达86%，临床获益率（CBR）高达95.3%。此外，阿泊替尼治疗有效患者，可观察到持久的疗效。至数据截止日期 2018 年 11月16 日，中位随访时间为 10.9 个月时，78%的PDGFRA 外显子 18 突变患者仍在持续缓解中。基于该研究结果，2020年1月9日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿泊替尼用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842突变）的不可切除或转移性GIST患者，即对于PDGFRA外显子18突变的转移性GIST患者，阿泊替尼适用于全线治疗，而这也是FDA第一次按照驱动基因突变批准GIST靶向治疗药物。

近期，NAVIGATOR研究已在国际顶级学术期刊《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）上发表，针对PDGFRA D842V突变患者，阿泊替尼的ORR更高，达到了88%，其中完全缓解（CR）率为9%，部分缓解（PR）率为79%，实在难能可贵。而81%的1年无进展生存（PFS）率和81%的2年总生存（OS）率也令人惊叹^[4]。

根据基因分型进行药物选择的策略有望覆盖GIST全线治疗

根据基因分型进行药物选择的策略有望覆盖GIST全线治疗，必将是未来的发展方向。当下，CSCO GIST指南首先在转移性GIST的一线治疗上采用了根据基因突变类型进行治疗的策略；未来，不论一线抑或二线的治疗，都会依据基因分型精细选择，这是大趋势。此外，在靶向单药治疗的基础上，积极探索联合治疗手段，有望进一步提高治疗的有效性。

参考文献

[1] Evans EK, Gardino AK, Kim JL, et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci Transl Med. 2017, 9:414.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会．CSCO胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.北京：人民卫生出版社．

[3] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of Avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). 2019 ASCO Annual Meeting, J Clin Oncol, 2019,37:15(Abstr 11022).

[4] Heinrich MC, Jones RL,Margaret von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol, 2020,21(7):935-946.

责任编辑：Linda
排版编辑：Raffle

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