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ALK阳性NSCLC脑转移患者的起始治疗，阿来替尼同样值得优选

2020年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部。10%～15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中，约有50%的患者会发生脑转移，并且驱动基因阳性的肺癌患者脑转移发生率更高^[1]。

ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点，ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%～7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%^[2]。数据显示，35%初诊为ALK阳性NSCLC的患者会发生脑转移，接受第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，在治疗期间约有40%的患者发生脑转移^[3]。脑转移严重影响着预后，同时带来生活质量的显著降低。

相比于第一代的ALK TKI，以阿来替尼为代表的新一代ALK TKI为ALK阳性NSCLC脑转移患者带来了更好的治疗效果。头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的Ⅲ期ALEX研究^[4]结果显示，在整体人群中，阿来替尼组研究者评估的中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月（HR=0.43,95%CI：0.32～0.58，P＜0.0001）。

ALEX研究最终PFS数据

同时亚组分析结果表明，不论患者基线是否伴有中枢神经系统（CNS）转移，相比克唑替尼，阿来替尼均能够延长PFS。对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37, 95%CI:0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46, 95%CI:0.31～0.68）。

ALEX研究中基线伴或不伴CNS转移患者的PFS数据

ALEX研究中基线伴或不伴CNS转移患者的PFS率

此外，相比克唑替尼，阿来替尼还显著降低CDN进展发生率，12个月累计的CNS进展发生率仅为9.4%，而克唑替尼组高达41.4%，阿来替尼降低84%的CNS进展风险（HR=0.16, 95%CI:0.10～0.28，P＜0.001）。

阿来替尼显著降低CNS进展发生率

在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA^[5]的结果与ALEX一致，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS：未到达 vs 11.1月；HR=0.22，95%CI：0.13～0.38，P＜0.001）。对于基线时具有可评估CNS病灶的患者，阿来替尼组的CNS ORR高达94.1%，而克唑替尼组仅为28.6%；对于基线时具有可评估或不可评估CNS病灶的患者，两组的CNS ORR分别为72.7%和21.7%。此外，与克唑替尼相比，阿来替尼降低脑转移发生风险达86%（HR=0.14，95%CI：0.06～0.40，P＜0.0001）。

ALESIA：阿来替尼较克唑替尼显著降低亚裔患者CNS进展风险

阿来替尼具有如此优异的脑转移疗效，得益于其强大的入脑能力。人血脑屏障存在P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等外排转运蛋白，克唑替尼作为P-gp底物，被主动外排作用排出血脑屏障，因此血脑屏障透过率低，无法达到有效浓度。与克唑替尼不同，阿来替尼入脑能力的优势在于其并非P-gp底物，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，因此在血脑屏障的浓度更高，脑部病灶能力更强^[6]。

当前在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗上，基于ALEX研究结果，阿来替尼被中国CSCO指南、美国NCCN指南、欧洲ESMO指南作为一线治疗优选推荐。对于合并脑转移的患者，阿来替尼同样具有非常不错的疗效，值得作为脑转移患者的一线治疗优选。

参考文献

1. 梁晓华, 黄若凡, 詹琼. 驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移诊治上海专家共识(2019年版)[J]. 中国癌症杂志, 2019, 29(01):76-85.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020[M]. 北京：人民卫生出版社，2020。

3. Johung KL, Yeh N, Desai NB,et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(2):123-9.

4. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.

5. Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5):437-446.

6. Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74:1023-1028.

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah

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