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ALK抑制剂对EML4-ALK不同变体亚型的疗效是否存在差异?

2020年08月15日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

由棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)和间变淋巴瘤激酶(ALK)融合成的EML4-ALK是肺腺 癌最具有特点的致癌基因。EML4-ALK融合是ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见的融 合亚型,ALK抑制剂的应用为EML4-ALK融合的晚期NSCLC患者带来了巨大的获益。

随着对EML4-ALK融合基因研究的深入,目前已经发现了超过17种EML4-ALK变体亚型, 常见的有1、2、3a/b、4、5a(表1),其中最常见的是1、2和3a/b,占总融合变体的 90%[1]

表1 常见的EML4-ALK融合变体[1]

1.png不同的EML4-ALK融合变体具有不同的分子结构,结构的差异决定着融合变体的作用。既往关于不同融合变体是否会影响分子靶向药物疗效的研究较少,且结论尚不统一。随着临床试验的开展,新一代的ALK抑制剂,如阿来替尼、Brigatinib,均已经获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。在ALEX和ALTA-1L研究中,研究者均探索性地分析了药物在不同EML4-ALK融合变体中的疗效。

2019年《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology,JTO)发表了来自ALEX研究的疗效和安全性更新数据,以及阿来替尼在不同EMLA-ALK融合变体中的疗效数据。研究结果显示,基线时在129例患者的血浆样本和124例患者的组织样本中检测到EML4-ALK融合(表2)。

表2 组织样本和血浆生物标志物可评估人群亚组中的EML4-ALK融合变体和ALK SNV患病率

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疗效方面,变异体1、2和3a/b并不影响无进展生存期(PFS,图1),客观缓解率(ORR,图2)和缓解持续时间(DOR),同时在血浆和组织样本,阿来替尼组在变异体1、2和3a/b中研究者评估的PFS明显长于克唑替尼组 [2]

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图1 研究者评估的PFS:A):血浆样本;B)组织样本

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图2 研究者评估的ORR:A)血浆样本;B)组织样本

除了ALEX研究,ALTA-1L研究也进行了相关的探索性分析。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的结果显示[3],在基线时,Brigatinib组共收集到124例患者的外周血样本,54人检测到EML4-ALK融合;克唑替尼组共收集到127例患者的外周血样本,63人检测到EML4-ALK融合(表3)。

表3 血浆样本中检测的ALK融合

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在所有EML4-ALK融合变体亚组中,相比克唑替尼,Brigatinib表现出更高的ORR,并带来PFS的改善(表4)。

表4 在基线时已明确EML4-ALK融合变体状态患者的疗效数据

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此外,研究还发现,不论患者接受何种治疗,相较于变体1人群,变体3人群具有更差的PFS(图3)。

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图3 基线检测到EML4-ALK融合变体1和变体3人群的PFS

基于现有的研究数据,有关不同EML4-ALK融合变体接受ALK抑制剂疗效是否存在差异的争论仍将继续,期待未来能够有更多的研究数据公布,来进一步回答该问题。

参考文献

1. 隋泽森, 张建华. EML4-ALK融合基因异形及其相关耐药性的研究进展[J]. 医学综述, 2020, 26(12): 2318-2322.

2. Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(7): 1233-1243.

3. Camidge DR, Niu HF, Kim HR, et al. Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L[J]. J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr 9517).

责任编辑:Zack     
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评论
2020年08月20日
王运龙
鱼台县人民医院 | 肿瘤科
学习
2020年08月20日
程曦
浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科
学习
2020年08月18日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
谢谢老师的分享