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阿来替尼精准研发，三大特性为患者带来更好获益

2020年08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

阿来替尼是第二代的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKI），于2018年在国内获批上市，用于未经治疗或经克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。阿来替尼为此部分患者带来了巨大的获益，ALEX研究结果显示，阿来替尼作为一线治疗的的中位无进展生存期（PFS）达到惊人的34.8个月，5年总生存率高达62.5%^[1]。阿来替尼优异的疗效与其精准研发密不可分，三大特性为患者带来了更好的获益。

强大结合性——缓解更深更持久

阿来替尼作为第二代ALK抑制剂，专为ALK通路设计，通过高通量酪氨酸激酶抑制剂的筛选，在得到先导化合物后又通过重塑3D结构进一步进行优化，从而提高了阿来替尼与ALK激酶结构域的结合力和选择性。临床前细胞实验表明，相比克唑替尼，阿来替尼IC50更低，对ALK激酶抑制效力更强^[2]。

阿来替尼选择更高

阿来替尼强大的结合性和专一性，带来了肿瘤的深度缓解和更长的PFS。阿来替尼客观缓解率（ORR）达82.9%，且有效患者肿瘤缓解深度更深，肿瘤缓解深度（肿瘤缩小程度）＞50%的患者比例高达75.0%，而克唑替尼仅为50.3%，肿瘤缓解深度＞75%的患者比例分别为36.2%和19.9%^[3]。

ITT人群中的肿瘤缓解深度

更大的肿瘤缓解深度可以更大程度的压制肿瘤的生长，让肿瘤得到长时间的控制，带来更长的PFS。ALEX研究结果显示，阿来替尼的中位PFS达到34.8个月，显著优于克唑替尼的10.9个月，降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43, 95%CI:0.32～0.58, P＜0.0001）^[1]。

ALEX研究最终PFS数据

阿来替尼对肿瘤的持久控制显著。数据显示，不论患者基线是否伴有CNS转移，在第3年、第4年，38%～50%患者进入平台期，维持高比例的长时间的疾病控制^[1]。

伴CNS或不伴CNS转移患者的PFS

更好的结合性和专一性，除了疗效的提升，还带来了安全持久的耐受性。ALEX研究中，在阿来替尼中位治疗时间更长的情况下，两组3～5级不良事件发生率相似，分别为52.0%和56.3%；两组因不良事件导致剂量调整的患者比例分别为20.4%和19.9%，剂量中断比例分别为26.3%个26.5%，治疗中止的比例分别为14.5%和14.6%^[1]。

ALEX研究安全性总结

前摄性抑制激酶域二次突变——延缓耐药发生

耐药是靶向治疗药物不得不面对的问题，在阿来替尼的研发之中，通过筛选优化，最终获得独特的化学支架（一种苯并[b]咔唑衍生物），其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼，能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力。在临床研究中，阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能够有效推迟耐药的出现，对肿瘤实现更长时间的有效控制，带来更长的PFS^[2,4]。

阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制

更有效的入脑能力——降低CNS转移发生和进展风险

CNS转移是ALK阳性NSCLC患者常见的转移部位，在治疗选择时需要考虑药物的脑转移疗效。人血脑屏障存在P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）等外排转运蛋白，克唑替尼作为P-gp底物，被主动外排作用排出血脑屏障，因此血脑屏障透过率低，无法达到有效浓度。与克唑替尼不同，阿来替尼入脑能力的优势在于其并非P-gp底物，不会被主动外排作用泵出血脑屏障，因此在血脑屏障的浓度更高，脑部病灶能力更强^[5]。

来自ALEX研究的结果显示，不论患者基线是否伴有CNS转移，相比克唑替尼，阿来替尼均能带来显著的PFS获益。对于基线存在CNS转移的患者，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37, 95%CI:0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46, 95%CI:0.31～0.68）^[1]。

ALEX研究中基线伴或不伴CNS转移患者的PFS数据

此外，相比克唑替尼，阿来替尼还显著降低CDN进展发生率，12个月累计的CNS进展发生率仅为9.4%，而克唑替尼组高达41.4%，阿来替尼降低84%的CNS进展风险（HR=0.16, 95%CI:0.10～0.28，P＜0.001）^[6]。

基于上述特点，阿来替尼在一线治疗中位患者带来了超长的PFS获益，中位PFS达到34.8个月，同时带来了具有临床意义的OS改善。更新的ALEX研究OS数据显示，阿来替尼组OS数据仍不成熟，在意向治疗人群中记录了37%的死亡事件，中位OS尚未达到，而克唑替尼组中位OS为57.4个月，阿来替尼降低33%的疾病死亡风险，带来了具有临床意义的OS改善（HR=0.67, 95%CI:0.46～0.98, P=0.0376）。5年的OS率，阿来替尼组和克唑替尼组的分别为62.5%和45.5%^[1]。

ALEX研究更新的OS生存曲线

ALEX研究意向治疗人群的OS率

阿来替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了巨大的生存获益，并且让患者的生活质量得到保障。随着阿来替尼进入国家医保药品目录，患者的经济负担也将得到大幅度减轻，相信未来将有更多患者从阿来替尼治疗中获益。

参考文献

1. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064.

2. Sakamoto H, Tsukaguchi T, Hiroshima S, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant[J]. Cancer Cell, 2011, 19(5):679-90.

3. Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(7):1233-1243.

4. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer[J]. Cancer Discov, 2016, 6(10):1118-1133.

5. Kodama T, Hasegawa M, Takanashi K, et al. Antitumor activity of the selective ALK inhibitor alectinib in models of intracranial metastases[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74:1023-1028.

6. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377:829-838.

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah

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