当前在国内间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗上，克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼均已经获批治疗适应证，在临床上得到应用，而且各个药物都为患者带来了非常好的生存获益。本文将简单回顾下各个药物在注册临床试验中已公布的长生存数据。
克唑替尼
国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期PROFILE 1014研究让克唑替尼成为首个获批用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的ALK抑制剂。2018年在JCO杂志公布的PROFILE 1014研究最终总生存（OS）数据显示[1]，中位随访时间为46个月时，克唑替尼组的中位OS仍未达到，而培美曲塞联合铂类组的中位OS为45.8个月，克唑替尼降低24%的疾病死亡风险（HR=0.760,95%CI：0.548～1.053，双侧P=0.0978）。4年OS率，克唑替尼组为56.6%，化疗组为49.1%。
PROFILE 1014研究OS数据
在校正交叉因素后分析发现，克唑替尼降低了65%的死亡风险（HR=0.346，95%CI：0.081～0.718）。同时研究还发现，克唑替尼治疗进展后接受ALK抑制剂作为后续治疗的患者具有最长的OS。
PROFILE 1014研究中后续治疗对OS的影响
另外值得注意的是，克唑替尼作为在临床应用时间最久的ALK抑制剂，目前多项真实世界研究结果表明，克唑替尼一线治疗序贯新一代ALK抑制剂能够为患者带来超过7年的生存获益[2-4]。
塞瑞替尼
2017年5月，第二代ALK抑制剂塞瑞替尼获美国FDA批准，成为用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的第二个ALK抑制剂。来自国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期ASCEND-4研究结果显示[5]，中位随访时间为19.7个月时，盲化独立评审中心评估的中位无进展生存期（PFS），塞瑞替尼组为16.6个月，而培美曲塞联合铂类组仅为8.1个月（HR=0.55，95%CI：0.42～0.73,P＜0.00001）。
ASCEND-4研究PFS数据
在OS方面，分析数据截止时，塞瑞替尼组的中位OS尚未达到，而化疗组为26.8个月（HR=0.73，95%CI：0.50～1.08, P=0.056）。2年的OS率，两组分别为70.6%和58.2%。
ASCEND-4研究OS数据
近期JTO杂志公布了塞瑞替尼用于未经ALK抑制剂治疗患者的单臂Ⅱ期ASCEND-3研究的最终OS数据[6]，研究共纳入124例患者，其中122例先前接受过抗肿瘤治疗，包括31例先前接受过至少3种方案的患者，此外，49例患者在基线存在脑转移。中位随访时间为52.1个月时，研究者评估的客观缓解率（ORR）为67.7%，中位PFS为16.6个月，中位OS为51.3个月。
单臂Ⅱ期ASCEND-3研究最终OS数据
值得注意的是，ASCEND-3和ASCEND-4研究均是塞瑞替尼750mg空腹服用作为临床用药方案，患者的治疗依从性较差，导致剂量调整或治疗中断/延迟的比例较高，可能影响治疗效果，后续ASCEND-8研究结果确立了目前塞瑞替尼450mg随餐服用的给药方式。
阿来替尼
阿来替尼虽然是全球范围内第三个获批一线治疗的ALK抑制剂，但其疗效数据更为亮眼。国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期ALEX研究结果显示[7]，研究者评估的中位PFS，阿来替尼组最终定格在34.8个月，而克唑替尼组为10.9个月（HR=0.43, 95%CI:0.32～0.58, P＜0.0001）。
ALEX研究最终PFS数据
阿来替尼同时带来了具有临床意义的OS改善。在阿来替尼组中位随访48.2个月，克唑替尼组中位随访23.3个月时，阿来替尼组的中位OS仍未达到，而克唑替尼组为57.4个月，阿来替尼降低了33%的疾病死亡风险（HR=0.67，95%CI:0.46～0.98, P=0.0376）。阿来替尼组5年OS率达到62.5%，高于克唑替尼组的45.5%。
ALEX研究更新的OS生存曲线
ALEX研究意向治疗人群的OS率
在亚洲人群中进行的阿来替尼与克唑替尼头对头比较的Ⅲ期临床研究ALESIA[8]的结果与ALEX保持一致，阿来替尼组PFS显著延长（中位PFS：未到达 vs 11.1月，HR=0.22，P＜0.001），目前ALESIA最终PFS数据仍未公布，期待研究结果能够带来更大的惊喜。
ALK融合基因被称为“钻石突变”，尽管发生率低，但ALK抑制剂的应用，已经让ALK阳性晚期NSCLC患者获得长期生存，进入慢病管理。未来随着更多药物进入临床，加强对患者的全程管理，ALK阳性NSCLC患者有望取得更长的生存时间。
1. Solomon BJ, Kim DW, Wu YL, et al. Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib Versus Chemotherapy in ALK-Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2251-2258.
2. Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.
3. Watanabe S,Yamanaka T, Ito K, et al. The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib: Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.
4. Pacheco JM, Gao D, Smith D, et al. Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14(4):691-700.
5. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4):a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet,2017,389(10072):917-929.
6. Nishio M, Felip E, Orlov S, et al. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3:Phase Ⅱ Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC[J].J Thorac Oncol,2020,15(4):609-617.
7. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J].Ann Oncol,2020,31(8):1056-1064.
8. Zhou CC, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA):a randomised phase 3 study[J].Lancet Respir Med,2019,7(5):437-446.
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