对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，从化疗到曲妥珠单抗单靶再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，抗HER2治疗不断升级。“妥妥双靶”方案用于新辅助治疗，不仅可以显著提高患者pCR，实现降期保乳，还可以降低患者复发风险，为患者带来长期获益。本文将分享10例HER2阳性早期乳腺癌接受TCbHP方案新辅助治疗的案例。同时邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科沈俊教授就患者的诊疗过程展开思考和点评。
10例HER2阳性早期乳腺癌病史介绍
基本情况：本次汇报2019年4月23日至2020年2月22日期间，在浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科治疗的10例HER2阳性乳腺癌。这10例患者均相对年轻（中位年龄43岁，年龄范围33-63岁），大多数患者属于相对早期T1-2N0-1，仅1例患者为T2N3M0，2例子患者为T4N1。
表1. 10例HER2阳性乳腺癌病例基线情况
治疗过程：上述10例患者均接受了新辅助治疗，治疗方案为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗结合多西他赛联合卡铂的化疗，每三周一次（TCbHP方案）。所有患者在化疗后36-48小时使用长效集落刺激因子一级预防骨髓抑制，按规范给予地塞米松、5-HT受体抑制剂联合NK-1抑制剂的止吐方案。截止本文投稿，所有患者未发生除了脱发以外的其他的3-4级的化疗毒副反应，没有患者因不能耐受毒副反应而终止术前系统治疗。7例患者完成手术切除，术后病理评估显示，6例取得病理学完全缓解（pCR）（其中一例为原位癌残留），仅1例未达到pCR（non-pCR）。其余3例患者仍在继续接受新辅助治疗，在完成2个周期新辅助治疗后进行影像学评估，其中2例患者取得部分缓解（PR），肿瘤从T3-4缩小到T1b，1例患者取得完全缓解（CR）。患者的术前治疗过程总结见下图1；尚未接受手术切除的3例患者（第8、9、10例）新辅助治疗前和新辅助治疗2周期后的影像学对比总结见下图2。
图2. 10例患者患者新辅助TcbHP方案新辅助治疗
图3. 第8、9、10例患者新辅助治疗前以及
新辅助治疗2周期后的影像学资料对比
手术情况：目前前7例患者接受了手术切除，均采用保乳手术，其中1例术前淋巴结阴性的患者，仅接受了前哨淋巴结活检，前哨淋巴结未见癌转移而避免了腋窝淋巴结清扫。10例HER2阳性乳腺癌接受TCbHP方案新辅助治疗前后的分期及手术方式总结见下表2。
表4. 10例HER2阳性乳腺癌接受TCbHP方案
新辅助治疗前后的分期及手术方式
病例小结：上述10例HER2阳性早期乳腺癌患者，均接受TCbHP方案新辅助治疗，并取得非常明显的疗效。由于降期效果显著，其中7例患者已经成功施行了保乳根治性手术，术后病理证实6例患者取得pCR，。其余3例患者仍在接受新辅助治疗，2个周期的治疗后影像学评估1例取得CR，2例取得PR（肿瘤体积缩小超过50%）。总体而言，双靶向TCbHP新辅助治疗方案疗效显著，且在规范的支持治疗下患者的安全性和耐受性良好。
点评
邵逸夫医院肿瘤外科
邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会青委会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会卵巢保护协助组秘书
参与多项国自然及省自然课题，在国内期刊和SCI期刊发表临床与基础论文数篇
获浙江大学校级“新生之友”荣誉称号
获“新瑞杯”辩论赛全国亚军
上述10例患者均属于相对年轻（中位年龄43岁）、分期相对早期（cT2-3/cN1）的HER2阳性早期乳腺癌。在这些患者的诊疗过程中，有以下3个问题需要我们重点关注。
第一，首选治疗：新辅助治疗vs直接手术？
CSCO乳腺癌临床指南推荐中指出，新辅助治疗的适应症不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期以及患者意愿进行个体化确定。对于满足以下条件之一的患者，可以考虑术前系统治疗，包括：肿块较大（>5cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性以及有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。上述10例患者均属于HER2阳性乳腺癌，符合新辅助治疗推荐人群。此外，2016年JAMA Oncology杂志的一项纳入多个新辅助治疗临床研究的荟萃分析显示，新辅助治疗后pCR状态对预后有判断意义[1]。评估患者新辅助治疗后的病理状态可以给后续辅助治疗提供参考，如新辅助治疗后non-pCR的患者，可以考虑强化辅助治疗。KATHERINE研究在新辅助治疗之后，筛选出一些高危人群进行辅助治疗，随机分配接受T-DM1或曲妥珠单抗辅助治疗。结果显示，对于新辅助治疗后有残余肿瘤病灶（乳腺和/或腋窝淋巴结内浸润性癌）的HER2阳性早期乳腺癌，辅助治疗阶段使用T-DM1与使用曲妥珠单抗相比，可以将乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低50%，相当于三年无病生存率（IDFS）的绝对改善率提高了11.3个百分点（曲妥珠单抗77%对比T-DM1的88.3%）。亚组分析显示，单靶或双靶新辅助治疗后的non-pCR患者，均可以从T-DM1治疗中获益[2]。因此，新辅助治疗对比直接手术更具优势。一方面可以根据患者新辅助治疗疗效，指导后续辅助治疗方案选择；另一方面通过新辅助治疗可以实现降期，提高保乳成功率和保乳术后的美观满意度。
第二，（新）辅助治疗方案：单靶vs双靶？
关于HER2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。因此，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐HER2阳性乳腺癌新辅助治疗接受含曲妥珠单抗的方案。如何进一步提高疗效？NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合可以进一步提高pCR率，PHT组相比HT组的pCR率分别为45.85%和29.0%。此外，新辅助治疗后取得pCR的患者，预后更佳，并且双靶新辅助治疗组患者有长期获益倾向[3]。基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗纳入审评快速通道。后续的APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段显著改善HER2阳性早期乳腺癌IDFS。亚组分析显示，淋巴结阳性患者从双靶向辅助治疗中获益更多；无论患者的HR状态，也均可以从妥妥双靶治疗中获益[4]。根据APHINITY研究结果以及既往数据，FDA和NCCN指南支持曲妥珠单抗、帕妥珠单抗新辅助治疗后持续沿用作为辅助治疗。因此，含双靶向的新辅助治疗方案不仅可以提高pCR率，还可可以给患者带来更多的长期获益，应该作为优选推荐。
第三，（新）辅助治疗方案：EC-THP？TCbHP？
在选择新辅助治疗方案时，主要考虑四个方面的因素：辅助治疗方案时的疗效、新辅助治疗时的pCR率以、毒副反应及管理是否方便。在确定了使用妥妥双靶方案后，可以在联合化疗方案上进一步优化，在保证疗效的同时，降低毒副反应。如在TRYPHAENA试验中，无论是序贯治疗还是与蒽环类药物同时应用，或联合包含卡铂的化疗方案，pCR率均在60%左右。其中，TCb联合双靶向治疗组pCR率最高，达到66.2%，说明不含蒽环类的方案对HER2阳性者也有足够疗效保证[5]。另一项多中心、非随机、开放性、未分层、双臂、Ⅱ期心脏安全性研究BERENICE，在局部晚期，炎性乳癌或早期乳腺癌（>2cm，或>5 mm且淋巴结阳性）患者中，对比了ddAC序贯妥妥双靶+紫杉醇方案 vs FEC×4序贯妥妥双靶+多西他赛方案，结果显示，联合不同化疗方案，pCR均超过60%，而且即便联合了剂量密集的含蒽环类的方案，pCR率也没有显著更高[6]。从患者管理的角度考虑，蒽环类药物使用期间是否联合妥妥双靶使用、蒽环类和紫衫类药物的顺序安排、当4个周期的其中一类药物联合妥妥双靶使患者达到临床完全缓解（cCR）后是否手术及后续治疗如何决策，等等问题使得使用蒽环序贯紫衫的化疗方案联合妥妥双靶作为新辅助治疗时容易给医生和患者提出一些没有很好的循证医学证据答案的难题。此外，在KRISTINE研究中，接受TCbHP方案新辅助治疗取得pCR的患者，3年IDFS可高达97.5%，这一数值大大超过了以包含蒽环和紫衫的方案为主的APHINITY研究的结果。综合而言，TCbHP方案是疗效显著、安全性较好、管理更方便的新辅助治疗方案。上述10例患者均接受了TCbHP方案新辅助治疗，这些患者的治疗过程和临床疗效也从真实世界角度证实了这一联合方案的疗效。
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