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百例达人秀 | 治疗高龄高危骨髓增生异常综合症-难治性贫血伴原始细胞一例-阿扎胞苷+Venetoclax

2020年08月12日

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病例提供：周进

点评专家：宋强

目前国内外指南均推荐不适合移植的较高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者去甲基化药物（HMA）治疗。阿扎胞苷是目前唯一证实可延长患者总生存的HMA，更适合于高龄高危MDS患者，且有骨髓抑制轻、感染事件发生少的特点。HMA治疗MDS取得了良好的疗效，但目前MDS仍为一个不可治愈的疾病，联合新药治疗是目前的研究热点。基础研究提示， BCL-2抑制剂Venetoclax在高危MDS中具有治疗价值。本例初诊患者诊断为MDS-EB-2，IPSS-R评估为极高危组，接受地西他滨联合Venetoclax治疗1疗程后达完全缓解（CR），但治疗期间出现严重骨髓抑制及感染等并发症，后改用阿扎胞苷联合Venetoclax治疗，期间一直为CR状态，患者治疗期间无明显不良反应，未发生严重感染、骨髓抑制等并发症，耐受性良好。此病例提示阿扎胞苷+Venetoclax治疗老年高危MDS安全有效。

周进

就职于苏州大学附属第一医院血液科
从事血液科临床工作多年，熟悉各种血液系统疾病的诊治，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急慢性白血病血的诊断和治疗
参与造血干细胞移植，熟悉移植后并发症的处理

宋强

教授，主任医师，医学博士

山东大学齐鲁医院血液科主任医师，医学博士
加拿大多伦多大学医学院访问学者
中华医学会红细胞学组委员
中国抗癌协会MDS／MPN工作组专家组成员
山东省MDS学组组长
山东省老年医学会血液委员会候任主委
山东卫生人力资源管理协会院感委员会副主任委员兼血液组组长
中国噬血细胞联盟专家组成员
山东大学学报（医学版）及中华肿瘤防治杂志审稿专家和编委
从事临床工作20余年，先后获得山东省科技二等奖一项，三等奖两项，山东省卫生厅一等奖一项，发表文章50余篇，主编《发热原因待查》一书

✴ 临床资料 ✴

基本情况

患者，男性，75岁，因 “发现全血细胞减少一年” 于2019年8月就诊。曾于外院诊断为MDS，予CSA和造血生长因子治疗，效果不佳。既往史：有2型糖尿病、心房颤动（射频消融术后）病史。入院查体：中度贫血貌，皮肤散在少量瘀点。

初诊资料及治疗情况

血常规：WBC 1.3×10⁹/L，NEU 0.11×10⁹/L，HGB 66g/L，MCV 90.3fl，PLT 23×10⁹/L。

生化：谷丙转氨酶28.0U/L，谷草转氨酶18.7U/L，白蛋白 32.6g/L，乳酸脱氢酶 122.5U/L，钾 3.57mmol/L，肌酐 54.6umol/L。

出凝血指标：血浆纤维蛋白原：4.33g/L，血浆凝血酶时间：15.9s，血浆凝血酶原时间13.8s，活化部分凝血活酶时间 38.1s，ATIII：67%。

骨髓象：三系增生减低，原始及幼稚单核细胞比例增高骨髓象（原有单核12.5%）。

流式免疫分型：原始细胞比例增高，聚集分布，CD34、CD117表达增强，表型异常；粒系比例减低，核右移；红系部分细胞CD36、CD71表达减弱；B祖细胞罕见。

染色体核型分析：正常核型。

RT-PCR: WT1:184689.15copies，ABL:205778.06copies。目的基因WT1/内参基因ABL89.75%。

二代测序：NRAS突变1.5%，ASXL1突变2.6%，U2AF1突变9.2%，STAG2突变22.2%，PTPN11突变1.9%，NF1突变6.5%。

诊断:

1、骨髓增生异常综合征（MDS）-RAEB2（IPSS评分2分中危-2，IPSS-R评分7分极高危）

2、2型糖尿病

3、心房颤动（射频消融术后）

治疗方案及疗效评价

2019-08-16 第1疗程予DAC+VEN化疗，具体为地西他滨20mg/m²×5d，BCL-2抑制剂Venetoclax 200mg-400mg/d。治疗期间出现严重骨髓抑制，粒缺伴发热，肺部感染，经抗感染支持治疗后控制。2019-10-06血常规：WBC 4.3×10⁹/L，HBG 126g/L，PLT123×10⁹/L。骨穿形态：原始粒细胞1.5%。流式微小残留病（MRD）：2.4×10^-4，MDS-FISH（-），基因突变（-）。疗效评价：完全缓解（CR）。
第2疗程后改用AZA+VEN化疗，具体为：阿扎胞苷75mg/m²×7天，Venetoclax 400mg qd×28天。治疗过程顺利，期间未发生三级以上血液学毒性及感染。AZA+VEN 化疗2疗程后，2019-12-20血常规：WBC 4.7×10⁹/L，HBG 116g/L，PLT 132×10⁹/L，骨穿形态：增生活跃，粒/红比偏低，原幼细胞未见。流式MRD：3.1×10^-4，MDS-FISH（-），基因突变（-）。疗效评价：CR。
2020-01-26至今，以VEN单药治疗，具体为：Venetoclax 400mg/d qd21，28天一疗程。2020-07-07血常规：WBC 3.26×10⁹/L，HGB 136g/L，PLT 108×10⁹/L，骨髓形态：完全缓解。疗效评价：CR。

✴ 专家点评 ✴

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性的造血干细胞疾病，特点是髓系细胞发育异常，难治性血细胞减少，以及易向急性髓系白血病（AML）转化。MDS是一种老年性疾病，随着我国社会人口老龄化的进展，MDS患者人数呈逐年上升趋势。老年人群由于合并主要脏器基础疾病、造血干细胞储备下降等，对传统化疗耐受性较差。去甲基化药物（HMA）在MDS中的疗效已得到公认。在2019年中国MDS诊断与治疗指南和2020年NCCN指南中，HMA是不适合造血干细胞移植的较高危MDS患者推荐治疗药物。

目前批准用于治疗MDS的HMA包括阿扎胞苷和地西他滨。AZA MDS-001研究^[1]比较了阿扎胞苷与传统治疗在较高危MDS的疗效，入组358例患者，中位随访21.1月，结果显示阿扎胞苷治疗患者的总生存（OS）为24.5月，显著优于传统化疗患者的15月。阿扎胞苷组治疗有效率为49%，其中包括17% CR和12% 部分缓解（PR）。地西他滨是另一种去甲基化药物，作用机制与阿扎胞苷不完全相同，地西他滨只与DNA结合，而阿扎胞苷可同时结合DNA和RNA。在一项比较地西他滨与最佳支持治疗在中高危MDS疗效的3期临床试验中，地西他滨组有效率（其中CR率13%，PR率6%，血液学改善15%）显著高于最佳支持治疗组（其中CR率0%，PR率0%，血液学改善2%），但长期生存方面未见统计学差异^[2]。目前尚无前瞻性头对头临床研究比较阿扎胞苷和地西他滨治疗MDS的疗效，一项来自韩国的回顾性研究^[3]显示，两组患者的总体反应率、总生存期、无事件生存期及白血病累积转化率无统计学差异。但亚组分析显示，对年龄大于65岁的MDS患者接受阿扎胞苷治疗OS显著优于地西他滨（P=0.017）；高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势（24.9 vs 15.3 months, P=0.055）；阿扎胞苷组3-4级中性粒细胞减少发生率更低（阿扎胞苷vs.地西他滨= 67% vs. 87%），感染事件发生更少（阿扎胞苷vs.地西他滨=11.8% vs. 15.7%）。地西他滨治疗无效的患者使用阿扎胞苷仍有可能取得较好疗效。一项研究显示一线地西他滨治疗后接受阿扎胞苷治疗有效率为40%^[3]。

HMA治疗MDS取得了良好的疗效，但目前MDS仍为一个不可治愈的疾病。联合新药治疗、新治疗靶点是目前研究的热点。在临床前研究中，Venetoclax和阿扎胞苷有协同抗白血病作用，Venetoclax联合阿扎胞苷目前已被2020 NCCN指南推荐为老年耐受性较差患者的一线治疗选择。Jilg等^[4]的研究提示，抑制BCL-2通路可显著诱导高危MDS患者来源的造血祖细胞凋亡，提示BCL-2抑制剂Venetoclax在高危MDS的治疗价值。

该患者为75岁男性，诊断为MDS-EB-2，按IPSS预后分层系统为中危-2，按IPSS-R预后分层系统为极高危，患者为高龄，合并2型糖尿病和房颤，治疗方案首选HMA。该患者应用第一疗程接受地西他滨+Venetoclax治疗，治疗后达到CR，但期间出现严重骨髓抑制及感染。后改用阿扎胞苷+Venetoclax治疗，期间一直为CR状态，患者治疗期间无明显不良反应，未发生严重感染、骨髓抑制等并发症，耐受性良好。此病例提示阿扎胞苷+Venetoclax治疗老年高危MDS安全有效。

参考文献

[1].Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10:223-232.

[2]. Lubbert M, Suciu S, Baila L, et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. 2011;29:1987-1996.

[3] .Apuri S, Al Ali N, Padron E, Lancet JE, List AF, Komrokji RS. Evidence for Selective Benefit of Sequential Treatment With Hypomethylating Agents in Patients With Myelodysplastic Syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017;17(4):211-214.

[4]. Jilg S, Reidel V, Müller-Thomas C, et al. Blockade of BCL-2 proteins efficiently induces apoptosis in progenitor cells of high-risk myelodysplastic syndromes patients. Leukemia. 2016;30(1):112-123. doi:10.1038/leu.2015.179

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